Инструкция к применению

ЗАТВЕРДЖЕНО
Наказ Міністерства охорони здоров’я України
 _______№_________

Реєстраційне посвідчення
№ Р______________

 

 

 

 

 

 

І Н С Т Р У К Ц І Я
для медичного застосування препарату
ОНКАСПАР
(ONCASPAR)

Загальна  характеристика:
міжнародна  та  хімічна назви: pegaspargase, поліетиленгліколь- аспаргази (PEG- aspargase);
основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний розчин без запаху на фосфатному буфері з рН 7,3;
склад: 1 флакон містить 3 750 М0 ПЕГ-аспаргази (одна міжнародна одиниця L-аспарагінази відповідно до рекомендацій Міжнародного біохімічного союзу визначається як кількість ферменту, що потрібна для утворення 1 мкмоль амонію/хв при рН 7,3 та температурі 370С);
допоміжні речовини: натрію фосфат одноосновний одноводний, натрію фосфат двоосновний  семиводний,  натрію хлорид, вода для ін'єкцій.

Форма  випуску.  Розчин для ін'єкцій.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби.
Код АТС  L 01 XX 24.

Фармакологічні  властивості. 
Фармакодинаміка. Лейкемічні клітини не здатні синтезувати аспарагін через відсутність утворюючих ферментів (аспарагінсинтетази), і їх виживання залежить від екзогенного джерела аспарагіну. Швидке виснаження пулу аспарагіну при лікуванні ферментом L-аспарагіназою вбиває лейкемічні клітини. В той же час нормальні клітини  менш чутливі до швидкого виснаження завдяки своїй здатності синтезувати аспарагін. Цей підхід у терапії базується на специфічному метаболічному впливі на  бластні клітини, що не продукують аспарагін-синтетазу.

Фармакокінетика. Здійснювалось визначення ініціального рівня L-аспарагінази після внутрішньовенного введення у первинних дорослих хворих на лейкемію та лімфому. Рівень Онкаспару в плазмі мав прямо пропорційну кореляцію з дозою. Період напіврозпаду у плазмі становив 315-588 год (у середньому t=10,5 дня). На період напіврозпаду у плазмі не впливали ні доза,  ні кратність введень, а також він не  корелював з віком, статтю, площею поверхні тіла, функціями печінки та нирок, початком або розвитком хвороби. Справжній об’єм розподілу був еквівалентним установленому об’єму плазми. Рівень L-аспарагінази у плазмі вимірювався щонайменше 15 днів після першого введення Онкаспару. У сечі фермент не визначається. Серед первинно діагностованих педіатричних пацієнтів з гострою лімфобластною лейкемією, які отримували одну внутрішньом’язову ін’єкцію Онкаспару (2 500 МО/м2 площі тіла), або E. coli L-аспарагінази (25 000 МО/м2 площі тіла), або Erwinia L-аспарагінази (25 000 МО/м2 площі тіла), періоди напіврозпаду в плазмі цих трьох форм аспарагінази становили: Онкаспар - 5,8 дня, Е. coli L-аспарагіназа - 1,2 дня, Erwinia L-аспарагіназа - 0,6 дня відповідно.


Онкаспар і нативна L-аспарагіназа (E. coli) використовувались у терапії індукції у пацієнтів з повторним рецидивом гострої лімфобластної лейкемії. Онкаспар призначався у дозі 2 500 МО/м2 поверхні тіла внутрішньом’язово у 1-й та 15-й день. Середній період напіврозпаду Онкаспару у плазмі становив 4,5 дня (зона концентрації 8,9 МО/мл/день) у пацієнтів без алергії та 2,3 дня (зона концентрації 5,8 МО/мл/день) у пацієнтів з алергією відповідно.

Показання  для  застосування. У комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами для терапії реіндукції гострої лімфобластної лейкемії у дітей та дорослих у разі розвитку у них гіперчутливості до нативних форм L-аспарагінази.

Спосіб  застосування  та  дози.  Як компонент мультиагентної терапії Онкаспар може вводитися внутрішньом’язово або внутрішньовенно з метою індукції, консолідації ремісії або підтримуючої терапії.

Однак найкращим є внутрішньом’язове введення завдяки зниженню ризику гепатотоксичності, коагулопатій, гастроінтенстинальних і ниркових розладів  порівняно  з внутрішньовенним введенням.

При внутрішньом’язовому призначенні максимальний об’єм Онкаспару для одноразового введення повинен бути не більше 2 мл для дітей та 3 мл- для дорослих. За необхідності введення більшого об’єму треба використовувати декілька місць ін’єкцій.

Рекомендована доза Онкаспару- 2 500 МО/м2 один раз у 2 тижні.

Дітям з площею поверхні тіла > 0,6 м2 вводять 2 500 МО/м2  один раз у 2 тижні (еквівалентно 3,3 мл Онкаспару).

Дітям з площею поверхні тіла < 0,6 м2 вводять 82,5 МО/кг маси тіла (еквівалентно 0,1 мл Онкаспару).

При поліхіміотерапії Онкаспар повинен застосовуватися тільки лікарями, які ознайомлені з перевагами та ризиком даного режиму.

Застосування Онкаспару як монотерапії індукції ремісії можливо тільки у виняткових випадках, коли не можна застосовувати комбінований режим з такими препаратами, як вінкристин, метотрексат, цитарабін, даунорубіцин або доксорубіцин, через токсичність, а  також внаслідок специфічних показань з боку хворого або його рефрактерності до іншої терапії. Після досягнення ремісії повинна  застосовуватися відповідна підтримуюча терапія. Онкаспар може застосовуватись як частина підтримуючого режиму.

При внутрішньовенному призначенні Онкаспар повинен вводитися краплинно протягом 1-2 годин у 100 мл 0,9% розчину хлориду натрію або у 5% декстрозі, що вводиться  інфузійно.

Побічна  дія.  Найчастіше (>5%) зустрічались алергічні реакції (в тому числі висипання, еритема, набряк, біль, підвищення температури, озноб, уртикарії, диспное та бронхоспазм), підвищення печінкових ферментів, нудота та/або блювання, нездужання.

Рідше зустрічались (>1%, але <5%) анафілактичні реакції, диспное, підвищена чутливість у місці ін’єкції, набряк губ, висипання, уртикарії, біль у животі, озноб, біль у кінцівках, гіпотензія, тахікардія, тромбоз, анорексія, діарея, жовтуха, порушення функцій печінки, зниження коагуляційного потенціалу, ДВЗ-синдром, зниження рівня фібриногену, гемолітична анемія, лейкопенія, панцитопенія, тромбоцитопенія, підвищення тромбопластину, біль у місці ін’єкції, білірубінемія, гіперглікемія, гіперурикемія, гіпоглікемія, гіпопротеїнемія, периферичні набряки, підвищення АЛТ/АСТ, артралгія, міалгія, судоми, головний біль, нічний піт, парестезії.

Ще рідше (<1%) зустрічаються бронхоспазм, петехіальний висип, набряк обличчя, анасарка, сепсис, септичний шок, біль у грудях, ендокардит, гіпертензія, обстипація, метеоризм, біль у животі, гепатомегалія, підвищення апетиту, жирове переродження печінки, розлади коагуляції, подовження терміну зсілості крові, зниження рівня тромбоцитів, пурпура, підвищення амілази, набряк, спрага, гіперамоніємія, гіпонатріємія, зменшення маси тіла, біль у кістках, порушення з боку суглобів, збентеження, запаморочення, емоційна лабільність, сомноленція, кашель, носова кровотеча, інфекція верхніх дихальних шляхів, проста еритема, прурит, гематурія, часте сечовиділення та аномалії ниркових функцій.

Реакції гіперчутливості
Зустрічаються різні реакції гіперчутливості. Ці реакції можуть бути гострими або відстроченими та включати гостру анафілаксію, бронхоспазм, диспное, уртикарії, артралгії, еритему, інфільтрацію, напруження, набряк, біль, запалення, набряк губ, озноб, підвищення температури та шкірні висипання.

Функція підшлункової залози
Зустрічається панкреатит, іноді фульмінантний і фатальний. Також відмічають підвищення амілази та ліпази сироватки.

Функція печінки
Спостерігались різні аномалії печінкових функцій, включаючи підвищення АЛТ та АСТ, білірубіну (прямого і непрямого). Зустрічаються жовтуха, асцит і гіпоальбумінемія разом з периферичними набряками. Ці аномалії звичайно мають оборотний характер після закінчення терапії. Зустрічаються також жирове переродження печінки та печінкова недостатність.

Гематологічні зміни
Відмічались гіпофібриногенемія, подовження протромбінового часу, подовження парціального тромбопластинового часу і зниження антитромбіну III. Спостерігались також тромбози поверхневих і глибоких вен, тромбоз сагітального синуса, атріальний тромбоз і тромбози венозних катетерів. Зустрічаються лейкопенія, агранулоцитоз, панцитопенія, анемія, тромбоцитопенія, ДВЗ-синдром, тяжка гемолітична анемія. Також відомо про клінічно помітний геморагічний синдром, іноді фатальний, про підвищену кровоточивість та екхімози.

Метаболічні зміни
Іноді відмічається гіперглікемія від легкого до тяжкого ступеня, яка звичайно минає після відміни Онкаспару і при призначенні інсуліну та внутрішньовенної інфузії розчинів. Відмічались також гіпоглікемія, сильна спрага і гіпонатріємія, сечокисла нефропатія, гіперурикемія. Гіпопротеїнемія та периферичні набряки, були випадки гіпоальбумінемії, протеїнурії, зменшення маси тіла та метаболічного ацидозу. Терапія Онкаспаром пов’язана з підвищенням вмісту амонію у крові під час ферментативного розщеплення L-аспарагіну до аспартату.

Неврологічні зміни
Відмічались епістатус, судоми (скронева зона), сомноленція, кома, нездужання, порушення мислення, запаморочення, емоційна лабільність, головний біль, втрата чутливості губ, парестезія  пальців, зміни настрою, нічний піт і синдром паркінсонізму. Також спостерігалися збентеження, дезорієнтація, парестезії. Після закінчення лікування ці побічні явища спонтанно минали.

Зміни з боку нирок
Відмічались підвищення азоту сироватки, креатиніну, часте сечовиділення, гематурія внаслідок тромбоцитопенії, тяжкий геморагічний цистит, ниркова дисфункція та ниркова недостатність.

Кардіоваскулярні зміни
Відмічались біль у грудях, підгострий бактеріальний ендокардит, гіпертензія, тяжка гіпотензія і тахікардія.

Гастроінтестинальні проблеми
Спостерігались анорексія, обстирпація, зниження апетиту, діарея, диспепсія, метеоризм, гази, біль у животі, мукозит, гепатомегалія, підвищення рівня гамма-глютамінтранспептидази, підвищення апетиту, чутливості слизової оболонки, тяжкий коліт та нудота/блювання.

Проблеми з боку скелета і м’язів
Відмічались дифузний та локальний скелетно-м’язовий біль, артралгії, напруженість і скутість суглобів.

Зміни з боку системи дихання
Спостерігались кашель, носові кровотечі, тяжкий бронхоспазм, інфекція верхніх дихальних шляхів.

Шкіра/придатки шкіри
Відмічались прурит, облисіння, пухирі, пурпура, депігментація рук і грибкові ураження, побіління та смугастість нігтів, проста еритема, жовтуха, петехіальний висип.

Загальні зміни
Набряк, реакції у місці ін’єкції (у тому числі біль, запалення або почервоніння), нездужання, інфекції, сепсис, септичний шок.

Вплив на здатність керувати автомобілем
Онкаспар може спричиняти сомноленцію, втому та збентеження і, таким чином, впливати на здатність працювати з точним з обладнанням і керувати автомобілем.

Протипоказання. Онкаспар протипоказаний хворим на гострий панкреатит або з панкреатитом в анамнезі. Онкаспар протипоказаний пацієнтам, які мали раніше серйозні геморагічні ускладнення,  пов’язані з терапією L-аспарагіназою. Онкаспар протипоказаний також пацієнтам з тяжкими алергічними реакціями в анамнезі,  такими як  генералізовані уртикарії, бронхоспазм, набряк гортані, гіпотензія, або з тяжкими побічними реакціями на Онкаспар.

Передозування. Проти Онкаспару немає специфічного, клінічно придатного антидоту. Анафілактичні реакції потребують термінового введення адреналіну, кисню, внутрішньовенних стероїдів та антигістамінних.
При введенні  10 000 МО/м2 Онкаспару внутрішньовенно краплинно відмічається незначне підвищення трансаміназ печінки, висипання, яке зникає після уповільнення інфузії та застосування антигістамінних препаратів.

Особливості  застосування. Введення Онкаспару повинно проводитися під наглядом спеціаліста, який пройшов відповідну підготовку і має досвід застосування протипухлинних хіміопрепаратів.

Реакції гіперчутливості на Онкаспар, включаючи із загрозливу для життя анафілаксію, частіше зустрічаються у пацієнтів з відомою гіперчутливістю до інших форм L-аспарагінази. Непорушним правилом повинні бути нагляд за пацієнтом  протягом  години після ін’єкції та наявність доступного реанімаційного обладнання і препаратів для лікування анафілаксії (адреналін, кисень, внутрішньовенно стероїди тощо).

Пацієнти, що одержують Онкаспар, мають підвищений ризик розвитку кровотеч, особливо при одночасному застосуванні інших препаратів з антикоагулянтною активністю, таких як ацетилсаліцилова кислота та інші нестероїдні протизапальні засоби (див. розділ "Взаємодія з іншими лікарськими засобами"). Онкаспар може мати імуносупресивну дію. Тому застосування його може спричинювати розвиток інфекцій у пацієнта.

При поліхіміотерапії із застосуванням Онкаспару можуть виникати тяжкі токсичні реакції з боку печінки та нервової системи. Онкаспар треба з обережністю призначати у комбінації з гепатотоксичними агентами, особливо за наявності печінкової дисфункції.
Ліки мають подразливу дію при контакті, тому розчин треба готувати та застосовувати з обережністю. Рекомендується використовувати рукавички. Необхідно уникати вдихання випарів або контакту зі шкірою та слизовими оболонками, особливо очей. При контакті – терміново промивати водою  протягом 15 хв.

Інформація для пацієнтів
Пацієнти повинні бути попереджені про можливість розвитку реакції гіперчутливості до Онкаспару, включаючи раптову анафілаксію. У пацієнтів, які одержують Онкаспар,  підвищується ризик кровотечі. Пацієнтів необхідно  попереджати про неприпустимість одночасного застосування Онкаспару з іншими препаратами, що підвищують схильність до кровотеч.

Вагітність, годування груддю
Дослідження впливу Онкаспару на репродуктивну функцію тварин не здійснювалось. Не відомий вплив Онкаспару на плід при введенні вагітним жінкам, а також його дія на репродуктивну функцію. Враховуючи те, що в експериментах на тваринах аспарагіназа спричинює мальформацію та є  ембріотоксичною, Онкаспар не повинен призначатися вагітним жінкам. Під час лікування треба застосовувати контрацептиви.

Невідомо, чи виділяється Онкаспар з молоком матері та чи призводить він, відповідно, до тяжких побічних реакцій у немовлят.  Залежно від важливості застосування ліків вирішується питання про припинення годування або припинення застосування препарату.

Лабораторні тести
Після початку терапії відмічається падіння вмісту лімфобластів циркулюючого пулу. Це може супроводжуватися значним підвищенням рівня сечової кислоти у сироватці, що призводить до нефропатії. Для контролю ефективності лікування необхідні аналізи периферичної крові та кісткового мозку.

Для раннього виявлення панкреатиту треба часто визначати амілазу сироватки.

У зв’язку з ризиком розвитку гіперглікемії під час лікування Онкаспаром потрібний контроль цукру в крові.
При застосуванні Онкаспару разом з гепатотоксичними препаратами  необхідний моніторинг функцій печінки.

Оскільки Онкаспар діє на білки плазми, необхідним є моніторинг фібриногену, протромбінового часу та парціального тромбопластичного часу.

Взаємодія  з  іншими  лікарськими  засобами. Зменшення Онкаспаром вмісту протеїнів сироватки може підвищити токсичність інших ліків, які зв’язуються білками.

У процесі пригнічення синтезу білка та реплікації клітин  Онкаспар може впливати на дію таких препаратів, як метотрексат, який порушує процеси реплікації ДНК, РНК, протеінів.

Онкаспар може конкурувати у ферментній детоксикації печінкою з іншими препаратами.

Порушення коагуляційного балансу, які  спостерігаються при застосуванні Онкаспару, можуть призводити до кровотеч та/або тромбозів.

Необхідна обережність при одночасному застосуванні з антикоагулянтами, такими як кумарин, гепарин, дипіридамол, ацетилсаліцилова кислота, або з нестероїдними протизапальними препаратами.

Умови  та  термін  зберігання.
Зберігати в сухому, захищеному від світла та  недоступному для дітей місці, при температурі від 2-8 ºС. 
Термін  придатності – 2 роки.
Не використовувати при появі каламуті або осаду.
Не використовувати, якщо препарат знаходився при кімнатній температурі більше 48 год.
Не заморожувати.
Знищувати залишки.
Не застосовувати після закінчення терміну придатності,  зазначеного на флаконі.

Умови  відпуску.  За рецептом.

Упаковка. По 5 мл розчину для ін’єкцій у флаконі;  в картонній коробці.

Виробник.   medac GmbH
                     медак ГмбХ.

Адреса.    Fehlandstrasse 3. D-20354 Hamburg,Germany
                 Феландштрассе 3 20354 Гамбург, Німеччина.

Заступник директора Державного фармакологічного 
центру МОЗ України

 В.Г. Лизогуб