Инструкция к применению

ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату

ОКСАЛІПЛАТИН  МЕДАК
(OXALIPLATIN  MEDAC)

Склад:
діюча речовина: oxaliplatin;
1 флакон містить 50 мг, 100 мг або 150 мг оксаліплатину;
(1 мл готового розчину містить 5 мг оксаліплатину);
допоміжні речовини: лактози моногідрат. 

Лікарська форма. 
Порошок ліофілізований для приготування розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група.
Антинеопластичні засоби. Код АТС L01X A03.

Клінічні характеристики. 
Показання. У комбінації з 5-фторурацилом та фолінієвою кислотою оксаліплатин показаний для:

• ад’ювантного лікування колоректального раку ІІІ стадії (Duke’s C) після повного видалення первинної пухлини;
• лікування метастатичного колоректального раку.

Протипоказання.

• підвищена чутливість до активної субстанції чи допоміжних речовин;
• період вагітності та годування груддю; 
• мієлосупресія (кількість нейтрофілів <2x10⁹/л і/або кількість тромбоцитів <100x109/л) до початку першого курсу лікування;
• периферійна сенсорна нейропатія з функціональними порушеннями до початку першого курсу лікування;
• тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну <30 мл/хв).

Спосіб застосування та дози. Препарат показаний тільки для лікування дорослих.
Рекомендована доза оксаліплатину при призначенні ад’ювантної терапії становить 85 мг/м2  внутрішньовенно з повторним введенням  кожні два тижні протягом 12 циклів (6 місяців).

Рекомендована доза оксаліплатину при лікуванні метастатичного колоректального раку становить 85 мг/м2  внутрішньовенно, яку вводять повторно кожні два тижні доти, доки відмічається прогресування хвороби або до появи симптомів токсичності.

Дозу потрібно коригувати відповідно до індивідуальної переносимості пацієнта                      (див. «Особливості застосування»).

Групи ризику.
Пацієнти з порушеною функцією нирок. Застосування оксаліплатину для лікування пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю не вивчалось (див. «Протипоказання»).

У пацієнтів із помірною нирковою недостатністю лікування можна розпочинати зі звичайної рекомендованої дози (див. «Особливості застосування»). Немає необхідності коригувати дозу для хворих із незначним порушенням функції нирок.

Пацієнти з порушеною функцією печінки. Немає даних про необхідність коригування дози. 

Пацієнти літнього віку. Не спостерігалось посилення токсичності оксаліплатину при застосуванні його як засобу монотерапії або в комбінації з 5-фторурацилом хворим старше       65 років. Таким чином, немає необхідності коригувати дозу для пацієнтів літнього віку.             

Спосіб застосування. 
Оксаліплатин  слід завжди вводити до застосування фторопіримідинів.  
Оксаліплатин застосовується у вигляді внутрішньовенної інфузії.

Оксаліплатин переважно вводиться у комбінації з безперервною інфузією 5-фторурацилу. Введення оксаліплатину потрібно завжди проводити раніше, ніж інфузію 5-фторурацилу.

Для схеми лікування, що повторюється кожні два тижні, рекомендується режим дозування у вигляді болюсного введення та безперервної інфузії 5-фторурацилу. 

Застосування оксаліплатину не потребує попередньої гідратації.

Оксаліплатин, розведений у 250–500 мл 5% розчину глюкози, для отримання концентрації 0,2 мг/мл – 0,7 мг/мл  необхідно вводити у центральну або периферичну вену протягом 2–6 годин. Концентрація 0,7 мг/мл  є найвищою в клінічній практиці для дози Оксаліплатину 85 мг/м2.

При екстравазації введення препарату слід негайно припинити.

Оксаліплатин має бути розчинений, потім розведений перед застосуванням. Для розчинення та розведення порошку слід застосовувати лише рекомендовані розчинники.  
 
Спеціальні застережні заходи щодо введення.

• НІКОЛИ не використовувати ін’єкційні матеріали, що містять алюміній. 
• НІКОЛИ не вводити препарат у нерозведеному вигляді.
• НІКОЛИ не розчиняти та не розводити сольовими розчинами.
• НІКОЛИ не змішувати з іншими лікарськими засобами в одному і тому ж пакеті для інфузії, не застосовувати одночасно в одній  системі для інфузії (особливо з 5-фторурацилом, лужними розчинами, трометамолом та лікарськими засобами, що містять фолінієву кислоту та трометамол як допоміжну речовину).

Оксаліплатин можна застосовувати одночасно з фолінієвою кислотою за допомогою Y-подібної інфузійної системи, з розвилкою безпосередньо перед місцем введення ін'єкції. Оксалиплатин і фолінієву кислоту не слід змішувати в одному і тому ж пакеті для інфузій. Фолінієва кислота не повинна містити трометамол як допоміжну речовину, її слід розводити лише ізотонічним 5% розчин глюкози, але НІКОЛИ не розводити розчином натрію хлориду або лужними розчинами.   Після введення оксаліплатину систему для інфузій слід промити.

• ЗАСТОСОВУВАТИ ТІЛЬКИ рекомендовані розчинники (див. нижче).
• НЕ застосовувати розчинений препарат з ознаками осаду, його необхідно знищити відповідно до вимог щодо утилізації токсичних відходів (див. нижче).

Розчинення препарату.
Для розчинення препарату застосовують тільки воду для ін'єкцій або 5% розчин глюкози.
Для флакона 50 мг: 10 мл розчинника додають у флакон для отримання розчину оксаліплатину з концентрацією 5 мг/мл.

Для флакона 100 мг: 20 мл розчинника додають у флакон для отримання розчину оксаліплатину з концентрацією 5 мг/мл.

Для флакона 150 мг: 30 мл розчинника додають у флакон для отримання розчину оксаліплатину з концентрацією 5 мг/мл.

Перед застосуванням проводять візуальний контроль. Можна застосовувати тільки прозорий розчин, без видимих часток.
Препарат призначений для одноразового застосування. Не застосований розчин підлягає знищенню.

Розведення перед інфузією.
Відбирають необхідну кількість відновленого концентрованого розчину  із флакона та  розводять  250–500 мл 5% розчину глюкози до отримання концентрації оксаліплатину  0,2 мг/мл – 0,7 мг/мл. Вводять у вигляді внутрішньовенної інфузії.

Розчин для інфузії стабільний протягом 24 годин при зберіганні при температурі від +2 °С до +8 °С.

З  мікробіологічної точки зору розчин для інфузій необхідно застосувати негайно.

Якщо препарат не введений одразу після приготування, відповідальність за умови та час зберігання несе спеціаліст, який його застосовує, і в нормі розчин повинен зберігатися не довше 24 години при температурі від +2 °С до +8 °С.

Перед застосуванням проводять візуальний контроль. Можна застосовувати тільки прозорий розчин, без видимих часток.

Препарат призначений для одноразового застосування. Не застосований розчин підлягає знищенню.

Інфузія.
Застосування оксаліплатину не потребує прегідратації.
Оксаліплатин, розведений  в 250–500 мл 5% розчину глюкози для отримання концентрації не менше 0,2 мг/мл, має бути введений або в периферичну вену, або в центральну венозну систему протягом 2–6 годин. При застосуванні оксаліплатину в комбінації з 5-фторурацилом інфузія оксаліплатину має передувати введенню 5-фторурацилу.

Утилізація.
Залишки препарату та всі предмети, що використовувалися для розчинення, розведення та введення  Оксаліплатину,   необхідно  знищити  відповідно  до стандартних лікарняних процедур утилізації цитотоксичних засобів, беручи до уваги чинні правові розпорядження щодо знищення небезпечних відходів.

Побічні реакції.
При комбінованій   терапії  оксаліплатином   та   5-фторурацилом/фолінієвою   кислотою    (5-ФУ/ФК)  найбільш  часто  спостерігалися  гастроінтестинальні  побічні ефекти (діарея, нудота, блювання та мукозит), гематологічні розлади (нейтропенія, тромбоцитопенія) та неврологічні синдроми (гостра та залежна від кумулятивної дози сенсорна периферична нейропатія). Загалом, ці побічні ефекти  частіше спостерігалися та характеризувалися більш тяжким перебігом при комбінації оксаліплатину з 5-ФУ/ФК, ніж при терапії тільки 5-ФУ/ФК. 
Частота побічних ефектів, зазначених у таблиці, визначалась за такими критеріями: дуже поширені (>1/10), поширені (>1/100, ≤1/10), не поширені (>1/1000, ≤1/100), рідко поширені (>1/10 000, 1≤/1,000), дуже рідко поширені (≤1/10 000), включаючи поодинокі випадки.

*  Див. розділ з детальним описом, що наведений нижче. 
** Див. «Особливості застосування».

Порушення гепатобіліарної системи:
Дуже рідко поширені (≤ 1/10000): венооклюзивне захворювання печінки або гістологічні аномалії, пов’язані з цим захворюванням, включаючи пеліоз печінки, вузлову  регенеративну гіперплазію і перисинусоїдальний фіброз. Клінічні симптоми можуть включати портальну гіпертензію та/або  підвищення рівня трансаміназ.

Гематологічна токсичність.

Частота виникнення за кількістю пацієнтів (%) та за ступенем тяжкості

Гастроінтестинальна токсичність.

Частота виникнення за кількістю пацієнтів (%) та за ступенем тяжкості

Показана профілактика та/або лікування із застосуванням сильнодіючих антиеметичних засобів.

Тяжка діарея та/або блювання можуть призвести до дегідратації, непрохідності кишечнику       (в тому числі до паралітичної), гіпокаліємії, метаболічного ацидозу та ниркової недостатності, особливо у разі комбінованого лікування оксаліплатином з 5-фторурацилом (див. «Особливості застосування»).

Нервова система. Неврологічна токсичність оксаліплатину залежить від дози. Вона, головним чином, проявляється у вигляді периферичних сенсорних нейропатій, для яких характерна дизестезія та/або парестезія кінцівок, що супроводжуються або не супроводжуються судомами, які часто бувають спричинені холодом. Ці симптоми спостерігаються приблизно у 95% хворих, які лікуються. Тривалість цих симптомів, регресія яких зазвичай настає між циклами лікування, зростає при збільшенні кількості циклів лікування.

Залежно від тривалості симптомів, таких як біль та/або функціональні порушення  (див. «Особливості застосування») необхідна корекція дози або навіть відміна лікування.

Такі функціональні порушення, як складність виконання точних рухів, є можливим наслідком сенсорних уражень. Ризик виникнення стійких симптомів унаслідок застосування кумулятивної дози близько 850 мг/м2 (тобто 10 циклів) становить приблизно 10% та приблизно 20% для кумулятивної дози 1020 мг/м2 (тобто 12 циклів). У більшості випадків спостерігається позитивна динаміка неврологічної симптоматики або повне зникнення симптомів у разі припинення лікування.

Через шість місяців після припинення ад’ювантної терапії колоректального раку у 87% пацієнтів симптоми не спостерігались або проявлялись у легкій формі. Через 3 роки і більше  близько у 3% пацієнтів була виявлена або стійка локалізована парестезія помірного ступеня тяжкості (2,3%) або парестезія, яка може впливати на функціональну активність (0,5%).  

Повідомлялося про гострі нейросенсорні прояви. Ці прояви розпочинаються протягом кількох годин після введення препарату та часто виникають під дією холоду. Вони характеризуються оборотною парестезією, дизестезією або гіпостезією, або ж проявляються у вигляді гострого синдрому гортанно-глоткової дизестезії. Цей гострий синдром, частота прояву якого, за оціночними   даними,   дорівнює   від   1%  до  2%,  характеризується   суб’єктивним    відчуттям дисфагії або диспное, без жодних об’єктивних ознак респіраторного порушення (не супроводжується ціанозом або гіпоксією), або ларингоспазмом, або бронхоспазмом (без стридору або свистячого дихання); спазмом щелепи, порушенням чутливості язика, дизартрією та відчуттям здавленості в груднині.

Хоча  в  таких випадках  застосовувалися антигістамінні препарати та бронходилататори, ці симптоми швидко минають, навіть за відсутності лікування. Продовження часу інфузії протягом наступних циклів сприяє зменшенню частоти проявів цього синдрому (див. «Особливості застосування»).

Під час лікування оксаліплатином також повідомлялось про інші неврологічні симптоми, такі як дизартрія, втрата сухожильного рефлексу та симптом Лерміта (Lhermitte's sign). Повідомлялося про окремі випадки невриту зорового нерва.

Алергічні реакції.

Передозування. Антидот оксаліплатину не відомий. У разі передозування можна очікувати загострення побічних ефектів. Необхідно здійснювати гематологічний контроль одночасно з симптоматичним лікуванням інших проявів інтоксикації. 

Застосування у період вагітності або годування груддю. 
Дотепер немає даних щодо безпеки застосування оксаліплатину для вагітних жінок. Застосування оксаліплатину не рекомендується під час вагітності а також у жінок репродуктивного віку, які не користуються протизаплідними засобами. Питання про призначення оксаліплатину для лікування вагітної жінки може розглядатися лише після детального інформування пацієнтки про ризик для плода та після отримання її згоди.

Відповідні протизаплідні засоби повинні проводитись під час лікування, а також на протязі 4 місяців після припинення лікування у жінок і 6 місяців у чоловіків. 

Виділення оксаліплатину в грудне молоко не вивчалось. Під час лікування оксаліплатином годування груддю протипоказане. 

Діти. Препарат призначений тільки для лікування  дорослих.

Особливі заходи безпеки. 
Як і при роботі з іншими потенційно токсичними речовинами, при поводженні та приготуванні розчину оксаліплатину необхідно дотримуватись застережних заходів.

Приготування розчинів для ін'єкцій цитотоксичних препаратів повинно проводитися тільки досвідченим персоналом в умовах, які гарантують захист навколишнього середовища, та особливо захист персоналу, який працює з препаратом. Приготування розчинів повинно проводитися у спеціально відведеному для цієї мети приміщенні. У цьому приміщенні забороняється палити, їсти або пити.

Персонал повинен використовувати відповідний захисний одяг, особливо халати з довгими рукавами, захисні маски, шапочки, захисні окуляри,  стерильні одноразові рукавички, захисні покриття для робочої поверхні, контейнери та пакети для збору відходів.

Екскременти та блювотні маси хворих потрібно обробляти з обережністю.

Вагітних потрібно попередити про необхідність уникати контакту з цитотоксичними препаратами.

З розбитою упаковкою також необхідно поводитися з обережністю, її слід ввважати забрудненими відходами. Забруднені відходи необхідно спалювати в твердих зафіксованих контейнерах із відповідним маркуванням (див. «Утилізація»).

При потраплянні порошку оксаліплатину,  розчину порошку або інфузійного розчину на шкіру, його потрібно негайно та ретельно змити водою.

При потраплянні порошку оксаліплатину,  розчину порошку або інфузійного розчину на слизові оболонки, його потрібно негайно та ретельно змити водою.

Особливості застосування.
Оксаліплатин слід застосовувати лише у відділеннях, що спеціалізуються на застосуванні цитотоксичних лікарських засобів, під контролем кваліфікованого лікаря, який має досвід проведення хіміотерапії при лікуванні ракових захворювань.   

Через обмеженість інформації щодо безпеки застосування препарату у пацієнтів з помірною нирковою недостатністю препарат слід застосовувати лише після ретельної оцінки співвідношення користь/ризик для хворого.

У такому випадку необхідно ретельно контролювати функцію нирок та коригувати дозу препарату залежно від токсичності.

Необхідне ретельне спостереження за станом хворих з алергічними реакціями на інші сполуки платини в анамнезі. У разі виникнення реакції на оксаліплатин, подібної анафілактичній, інфузію препарату потрібно негайно припинити та призначити відповідне симптоматичне лікування. Повторне застосування оксаліплатину для лікування таких хворих протипоказане.

У випадку екстравазації оксаліплатину інфузію слід негайно припинити та почати звичайне місцеве симптоматичне лікування.

Неврологічна токсичність Оксаліплатину повинна суворо контролюватись, особливо якщо він комбінується з іншими препаратами, які мають неврологічну токсичність. Перед початком кожного введення, а потім періодично потрібно проводити неврологічне обстеження хворого.

Хворим, у яких під час інфузії або протягом декількох годин після двогодинної інфузії розвивається гостра гортанно-глоткова дизестезія (див. «Побічна дія»), наступне введення оксаліплатину слід проводити на протязі 6 годин.

Якщо виникають неврологічні симптоми (парестезія, дизестезія), корекція дози оксаліплатину повинна базуватися на тривалості та ступені тяжкості цих симптомів:     

• якщо симптоми зберігаються більше 7 днів та супроводжуються болем, наступну дозу оксаліплатину слід знизити з 85 до 65 мг/м2 (лікування метастазів) або до 75 мг/м2 (ад’ювантна терапія);
• якщо парестезія без функціональних порушень зберігається до наступного циклу, дозу оксаліплатину слід знизити з 85 до 65 мг/м2 (лікування метастазів) або до 75 мг/м2 (ад’ювантна терапія);
• якщо парестезія з функціональними порушеннями зберігається до наступного циклу, лікування оксаліплатином слід припинити;
• якщо ці симптоми зникають після припинення лікування оксаліплатином, можна розглянути питання про поновлення лікування.

Необхідно поінформувати пацієнтів, що симптоми сенсорної периферичної невропатії можуть зберігатися після припинення лікування. Помірні локалізовані парестезії або парестезії, що можуть заважати функціональній активності, можуть спостерігатися до 3 років після припинення ад’ювантної терапії. 

При шлунково-кишковій токсичності оксаліплатину, що проявляється у вигляді нудоти та блювання, потрібно застосовувати антиеметичні засоби з профілактичною та/або лікувальною метою (див. «Побічна дія»).

Тяжкий пронос та/або блювання можуть призвести до зневоднення організму, паралітичної кишкової непрохідності, обструкції кишечнику, гіпокаліємії, метаболічному ацидозу та порушенню функції нирок, особливо при комбінованому застосуванні оксаліплатину з  5-фторурацилом. 

У випадку розвитку гематологічної токсичності (кількість нейтрофілів < 1,5x10⁹/л або кількість тромбоцитів <50x10⁹/л) початок наступного курсу відкладають до встановлення допустимих рівнів гематологічних показників. Розгорнутий аналіз крові потрібно проводити до початку лікування оксаліплатином та перед кожним наступним циклом.

Пацієнтів необхідно поінформувати про можливість виникнення діареї/блювання, мукозиту/стоматиту та нейтропенії після застосування оксаліплатину та 5-фторурацилу, щоб вони могли негайно звернутися до лікаря за необхідним лікуванням.

У разі розвитку мукозиту/стоматиту, що супроводжується або не супроводжується нейтропенією, наступне призначення препарату слід відкласти до настання регресії мукозиту/стоматиту до ступеня тяжкості ≤І та/або до встановлення кількості нейтрофілів ≥1,5x10⁹/л.

Якщо оксаліплатин комбінують з 5-фторурацилом (з фолінієвою кислотою або без неї), у зв’язку з токсичністю 5-фторурацилу, зазвичай рекомендується корекція його дози.

При діареї IV-го ступеня тяжкості, нейтропенії ІІІ–ІУ ступеня тяжкості(кількість нейтрофілів <1x10⁹/л) або тромбоцитопенії ІІІ– IV ступеня тяжкості (кількість тромбоцитів <50x10⁹/л) на додаток до зниження дози 5-фторурацилу необхідно знизити дозу оксаліплатину з 85 до 65 мг/м2 (лікування метастазів) або до 75 мг/м2 (ад’ювантна терапія).

При виникненні респіраторних симптомів нез’ясованої етіології, таких як непродуктивний кашель, диспное, крепітація або легеневі інфільтрати на рентгенограмі, необхідно припинити лікування оксаліплатином до виключення інтерстиціального пневмоніту шляхом додаткових обстежень легенів (див. «Побічна дія»).

При зміні результатів функціональних проб печінки або при появі симптомів портальної гіпертензії, яка, очевидно, не являється результатом метастазів в печінці, необхідно враховувати можливість розвитку вкрай поодиноких випадків ураження судин печінки, спричинених застосуванням препарату.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Не вивчалась.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій. У хворих, яким вводили одноразову дозу оксаліплатину 85 мг/м2 безпосередньо перед застосуванням 5-фторурацилу, не спостерігалося змін ефективності 5-фторурацилу.

В дослідженнях іn vitro  не спостерігалось суттєвого заміщення оксаліплатину, зв'язаного з білками плазми, такими лікарськими засобами: еритроміцин, саліцилати, гранісетрон, паклітаксел та вальпроат натрію.

Фармакологічні властивості. 
Фармакодинаміка. Протипухлинний препарат, похідне платини, у молекулярній структурі якого атом платини утворює комплекс з оксалатом і 1,2-діаміноциклогексаном. Активна речовина є енантіомером. Оксаліплатин виявляє широкий спектр цитотоксичної дії in vitro і протипухлинної дії in vivo у різних моделях пухлин. Також виявляє активність in vitro та in vivo на різних моделях, стійких до цисплатину. Механізм дії обумовлений взаємодією оксаліплатину з ДНК шляхом утворення між- та внутрішньоспіральних ланцюгів і пригніченням синтезу ДНК.

Фармакокінетика. 
Розподіл і метаболізм.
In vivo оксаліплатин активно біотрансформується і не виявляється в ультрафільтраті плазми вже до кінця або 2-годинного введення в дозі 130 мг/м2, при цьому 15% уведеної дози міститься в крові, а інші 85% швидко розподіляються по тканинах (або виводяться із сечею). Платина зв'язується з альбуміном плазми.

Виведення.
Виводиться із сечею протягом  перших 48 год. До п'ятого дня близько 54% усієї дози виявляється в сечі і менше 3% — у калі.

Фармакокінетика в особливих клінічних випадках.
 Значне зниження кліренса з 17,55±2,18 л/год до 9,95±1,91 л/год спостерігалося при нирковій недостатності разом зі статистично значним зменшенням Vd з 330±40,9 до 241±36,1 л. Вплив значного зниження ниркової функції на кліренс платини не вивчений.

Фармацевтичні характеристики:
основні фізико-хімічні властивості: порошок ліофілізований білого кольору.

Несумісність.
Розведений розчин не слід змішувати з іншими лікарськими засобами в одному флаконі для інфузій або в одній інфузійній системі.

Не слід змішувати Оксаліплатин з лужними лікарськими засобами або розчинами, а саме з флюороурацилом, препаратами фолієвої кислоти, що містять трометамол, як допоміжну речовину, з солями трометамолу та іншими лікарськими засобами.

Не слід розводити оксаліплатин сольовими або іншими розчинами, що містять іони хлору (в тому числі  хлориди кальцію, калію і натрію).

Не слід застосовувати для ін’єкцій інструменти, що містять алюміній.

Термін придатності.
Термін придатності Оксаліплатину 50 і 100 мг – 2,5 роки.
Термін придатності Оксаліплатину 150 мг – 2 роки.
Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на флаконі.
Готовий інфузійний розчин слід застосовувати негайно. 
Препарат призначений для одноразового застосування. Невикористаний розчин необхідно знищити.

Умови зберігання.
Порошок не потребує особливих умов зберігання.
Якщо розчинений препарат  не використаний негайно, його слід зберігати  при температурі від 2° С до 8° С не довше 24 годин.
Зберігати в недоступному для  дітей місці.

Упаковка. 
50 мг, 100 мг, 150 мг порошку у флаконі. По 1 флакону у картонній коробці.

Категорія відпуску. За  рецептом.

Виробник. медак  ГмбХ.

Місцезнаходження. Феландштрассе, 3, Д-20354 Гамбург, Німеччина.