Инструкция к применению

ЗАТВЕРДЖЕНО
Наказ Міністерства охорони
здоров’я України
25.02.09 № 120
Реєстраційне посвідчення
№ UA/3850/01/01
UA/3850/01/02
UA/3850/01/03
UA/3850/01/04

 

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

УРОКІНАЗА МЕДАК

(UROKINASE MEDAC)

Склад:

діюча речовина: урокіназа; 
1 флакон  препарату містить урокінази 10 000 МО (0,13 мг), 100 000 МО (1,28 мг), 500 000 МО (6,41 мг) або 1 000 000 МО (12,8 мг);

допоміжні речовини: натрію гідрофосфат додекагідрат, натрію дигідрофосфат дигідрат, альбумін людини.

Лікарська форма. Порошок для розчину для ін’єкцій та інфузій.

Фармакотерапевтична група.

Антитромботичні засоби. Ферменти.

Код АТС B01A D04.

Клінічні характеристики.

Показання.

Периферичний артеріальний тромбоз.

Гострий та підгострий глибокий венозний тромбоз.

Гостра діагностично підтверджена легенева емболія (особливо, коли вона пов’язана з нестабільним гемодінамічним статусом).

Тромбоз артеріовенозного шунта.

Синдром діабетичної стопи з довготривалим виразкоутворенням при критичній ішемії нижніх кінцівок, у разі, коли хірургічна реваскуляризація неможлива або неефективна, а рівень фібриногену > 4 г/л.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до урокінази або до будь-якого з компонентів препарату.

Усі форми пригнічення системи згортання крові, особливо при підвищеній схильності до геморагій (спонтанний фібриноліз і геморагічний діатез). Лікування пероральними антикоагулянтами.

Гострі цереброваскулярні явища (наприклад, інсульт, швидкоминуче ішемічне порушення мозкового кровообігу), особливо внутрішньочерепний крововилив.

Внутрішньочерепні пухлини, аневризм або артеріовенозна вада розвитку мозкових артерій.
(Інтрамуральна) аневризма аорти, що розшаровується.

Прояви кровотечі.

Підвищена схильність до кровотеч внаслідок шлунково-кишкових порушень (злоякісні пухлини, виразки шлунка та дванадцятипалої кишки, гострий неспецифічний виразковий коліт), порушень сечостатевої системи (злоякісні пухлини, сечокам’яна хвороба), порушень легеневої системи (кавернозний туберкульоз або бронхоектази), тяжких печінкових порушень (цироз печінки, езофагальний варикоз), тяжких ниркових порушень.

Не раніше, ніж через 3 місяці після тяжкої кровотечі (шлунково-кишкової або внутрішньочерепної), після тяжкої травми або ускладнених хірургічних втручань (коронарне шунтування, внутрішньочерепні або інтраспинальні операції або травми).

Перші 4 тижні після пологів.

Аборт.

При загрозі аборту.

Загроза передлежачої плаценти.

Під час пункції не стиснутої судини.

Протягом 10 днів після біопсії органу, поперекової пункції, зовнішнього масажу серця протягом тривалого періоду або після внутрішньом’язової ін’єкції.

Тяжка артеріальна гіпертензія, що не піддається лікуванню (систолічний тиск 200 мм рт. ст., діастолічний – більше 100 мм рт. ст. гіпертензивна ретинопатія ІІІ - IV ступеня).

Геморагічна ретинопатія або інші захворювання очей з підвищеною схильністю до кровотеч.

Гострий панкреатит, перикардит, септичний ендокардит.

Сепсис.

Спосіб застосування та дози.

Урокіназа повинна вводитись внутрішньовенно або внутрішньоартеріально. УРОКІНАЗА МЕДАК застосовується як у монотерапії, так і при комбінованій тромболітичній терапії з гепарином.

Метод введення. Препарат УРОКІНАЗА МЕДАК застосовується для внутрішньовенних ін‘єкцій, вливань та місцевого крапельного введення за допомогою катетера.

Вміст одного флакона УРОКІНАЗИ МЕДАК 10 000 (100 000, 500 000, 1 000 000) МО розчиняють відповідно у  2 (2, 10, 10) мл води для ін’єкцій.

Для внутрішньовенного крапельного введення вміст одного флакона УРОКІНАЗИ МЕДАК 10 000   (100 000, 500 000,  1 000 000) МО можна розчинити у воді для ін’єкцій, а потім розвести  5 %  або  10 %  розчином глюкози  або фізіологічним розчином, щоб отримати  кінцевий об’єм 50 мл.

Периферичний артеріальний тромбоз.

Початкова доза урокінази для дорослих становить 250 000 - 600 000 МО протягом 10 - 20 хв. Підтримуюча доза знаходиться в діапазоні 80 000 - 150 000 МО урокінази на годину. Гепарин вводиться одночасно за умови, що протягом фібринолітичної терапії однією урокіназою не визначалася коагулопатія.

Одночасне введеня гепарину необхідно, щоб забезпечити адекватний захист проти рецидивуючого тромбозу. Початок і тривалість терапії гепарином залежить від тромбінового часу, який повинен у 3 - 6 разів превищувати норму або визначається залежно від часткового активованого тромбопластинового часу (ЧАТЧ), який повинен перевищувати норму в 1,5 - 3 рази.

Зазвичай достатньо введення 500 - 800 МО гепарину.

Тривалість лікування урокіназою залежить від клінічних показників і від результатів тестування. В середньому таке лікування потрібно проводити 4 - 5 днів.

Тромбоемболія легеневої артерії.

При лікуванні тромбоемболії легеневої артерії початкова доза для дорослих становить 2000  або  4400 МО урокінази/кг маси тіла пацієнта і вводиться внутрішньовенно краплинно протягом 10 - 20 хв. Підтримуюча доза становить  2000 МО урокінази/кг/год з одночасним введенням гепарину або 4400 МО урокінази/кг/год без гепарину. У разі одночасного введення гепарину тромбіновий час повинен у 3 - 6 разів перевищувати норму.

Тривалість лікування при застосуванні низької дози урокінази з гепарином становить       24 години в порівнянні з 12 годинами при застосуванні високої дози гепарину залежно від маси тіла та часу згортання, але не більше 4000 одиниць на годину з наступною         інфузією 12 одиниць/кг, проте не більше 10 000 одиниць/год.

Одночасне введення гепарину необхідно для того, щоб забезпечити адекватний захист проти рецидивуючого тромбозу. Початок і тривалість терапії гепарином залежать, головним чином, від тромбінового часу, який повинен   у  3 - 6 разів перевищувати норму. Зазвичай буває достатньо введення 500 - 800 МО гепарину

Тромбоз глибоких вен.

При лікуванні тромбозу глибоких вен у дорослих початкову дозу  250 000 - 600000 МО урокінази слід вводити внутрішньовенно протягом  10 - 20 хв. Підтримуюча доза дорівнює  40 000 - 100 000 МО на годину.

Одночасне введення гепарину необхідно для того, щоб забезпечити адекватний захист проти рецидивуючого тромбозу. Початок і тривалість терапії гепарином  залежать  від тромбінового часу, який повинен у  3 - 6 разів перевищувати норму або визначається  залежно від ЧАТЧ, який має перевищувати норму в 1,5 - 3 рази.

Зазвичай достатньо ввести 500 - 800 МО гепарину.

Лікування урокіназою, як правило, проводять протягом  7 - 14 днів залежно від об’єктивно досягнутих позитивних результатів у лікуванні. В окремих випадках лікування може бути продовжено до 4 тижнів.

Б. Місцевий лізис

Тромбоз артеріовенозних шунтів.

Для лізису затромбованих артеріовенозних шунтів Скрибнера  5 000 - 25 000 МО урокінази розчиняють в 1 мл фізіологічного сольового розчину, внаслідок  чого кінцевий об’єм дещо збільшується.

Цей розчин вливають по краплі в обидва артеріовенозні шунти.

При необхідності  цю процедуру повторюють кожні 30 хв.

Введення повинно бути обмежено 2 годинами.

Фібринолітичне лікування критичної ішемії нижніх кінцівок при синдромі діабетичної стопи.

Техніка введення препарату: від 250 000 до 1 000 000 МО урокінази розчиняють в 10 мл води для ін‘єкцій, а потім у 50 мл 0,9 % NaCl. Препарат вводиться протягом 30 хв. внутрішньовенно крапельно 1 раз на день.

Доза визначається щоденно відповідно до показника фібриногену:

> 2,5 г/л: 1 000 000 МО урокінази,
< 1,6 - 2,5 г/л: 250 000 - 500 000 МО урокінази,
< 1,6 г/л: урокіназа не застосовується.

У дітей доза введеного препарату визначається індивідуально під контролем лабораторних показників.

Порушена функція нирок /печінки.

Зниження дози може бути необхідним у випадку порушеної функції нирок і печінки; воно залежатиме від встановленого рівня фібриногену (не нижче 100 мг/дл) і параметрів коагуляції.

Побічні реакції.

Часто спостерігаються мікрогематурія і кровотеча з ушкоджених судин, гематом і  кровотеча після пункції, інвазивних методик, внутрішньом’язових ін’єкцій, травм або свіжих ран.

У поодиноких випадках (приблизно 1 %) спостерігаються загрозливі для життя  кровотечі (наприклад, інтрацеребральні, ретроперитонеальні, кишково-шлункові, внутрішньопечінкові).

Часто спостерігаються тимчасові підвищення рівня трансаміназ і зниження рівня гематокриту без будь-якої кровотечі, що виявляється клінічно.

Внаслідок відриву тромбів інколи утворюються емболії.

Інколи були випадки тимчасового підвищення температури тіла.

Спостерігались поодинокі випадки алергічних реакцій, які проявлялися еритемою, шкірною екзантемою, диспное,  артеріальною гіпотензією.

Під час застосування препарату були виявлені небажані ефекти за частотою:

дуже поширені (> 1/10), поширені (> 1/100, < 1/10), непоширені (> 1/1 000, < 1/100), рідко поширені (> 1/10 000, < 1/1 000), дуже рідко поширені (< 1/10 000).

Кров і лімфатична система: дуже поширені – зниження гематокриту без клінічного прояву кровотечі.

Нервова система: поширені – внутрішньочерепна кровотеча; непоширені – загрозлива для життя внутрішньочерепна кровотеча.

Орган зору: рідкісні  – крововилив у скловидне тіло.

Судини: часті – емболія.

Травний тракт: часті – шлунково-кишкова кровотеча, позачеревна кровотеча; нечасті – загрозливі для життя шлунково-кишкова або позачеревна кровотечі.

Печінка: дуже часті – тимчасове підвищення активності печінкових трансаміназ; нечасті – загрозлива для життя внутрішньопечінкова кровотеча.

Нирки і сечовивідні шляхи: дуже часті – мікрогематурія; часті – ниркова кровотеча, кровотечі сечостатевих шляхів; нечасті – загрозливі для життя кровотечі сечостатевих шляхів.

Алергічні реакції: дуже часті – гарячка, кропив’янка, диспоное, артеріальна гіпотензія.

Інші: дуже часті – кровотечі з ділянок пункцій, ран, поява або збільшення в розмірі гематом або забиттів, носові кровотечі, кровоточивість ясен; часті – гарячка; нечасті – загрозливі для життя кровотечі в паренхіматозні органи або м’язи.

Передозування.

Лікування може бути продовжене при ретельному спостереженні на випадок розвитку кровотечі, яку можливо контролювати шляхом стискання судини чи тканини, що кривоточать.

Фібринолітичне лікування слід перервати у випадку кровотечі. Одночасно можна вводити апротинін, епсилон-амінокапронову кислоту або транексамову кислоту як антидот.

Апротинін використовується як швидкодіючий антифібринолітичний препарат (пригнічує активність плазміну) при ускладненнях у вигляді кровотечі, яка спричинена лікуванням. Початкова доза становить 500 000 - 1 000 000  КІО (калікреїн інактивуюча одиниця)  внутрішньовенно, а потім 50 000 КІО/год. до досягнення позитивного результату.

Використання людського фібриногену, плазми або цільної крові є показаним при різкій відміні урокінази у випадку тяжкої чи загрозливої для життя кровотечі з гіперфібринолізом.

Застосування поповнення об’єму циркулюючої крові, але без застосування декстранів або гідроксіетилового крохмалю.

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Низькомолекулярні фрагменти урокінази (розщеплені в організмі на субодиниці урокінази) і активний плазмін проходять через плаценту.

Враховуючи ризик для плода, урокіназу під час вагітності слід вводити тільки тоді, коли це життєво необхідно, приділяючи особливу увагу можливому ризику.

Неможливо виключити розвиток кровотечі, передчасні пологи і передчасне відокремлення плаценти.

Урокіназу не слід вводити протягом перших 4 тижнів після пологів.

Діти.

Досвід застосування у дітей обмежений.

Особливості застосування.

Передача неописаних інфекційних хвороб не може бути зовсім виключена при введенні лікарських препаратів, які виробляють із людських білків.

Проте цей ризик дуже низький через залучення процесу інактивації (нагрівання в розчині при  + 60 С протягом 10 год.).

Ризик розвитку кровотечі підвищується після попереднього чи одночасного введення препаратів, які впливають на згортання крові (антикоагулянтів), або препаратів, що впливають на функцію тромбоцитів (інгібіторів агрегації тромбоцитів).

Контрольні тести і застереження

Під час лікування

Процедура спостереження після призначення підвищених доз препарату передбачає кількісне визначення фібриногену та встановлення тромбінового часу, як при будь-якій іншій формі фібринолітичної терапії. Ці лабораторні показники навряд чи змінюються після введення 20 000 - 40 000 МО/год. Фібринолітична активність проявляється через зменшення еуглобінового часу та збільшення продуктів деградації фібрину.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Ризик  кровотечі зростає після одночасного введення:

  • препаратів, що пригнічують згортання крові, таких як гепарин, кумарин та їх похідні;
  • препаратів, які впливають на кількість або функцію тромбоцитів, таких як ацетилсаліцилова кислота, алопуринол, похідні клофібринової кислоти, фенілбутазон, індометацин, тиклопідин, параамінобензойна кислота, дипіридамол, тетрацикліни, вальпроєва кислота, тіоурацил, сульфаніламіди, цитостатичні препарати, декстрани та нестероїдні антиревматичні препарати;
  • препарати, які пригнічують дію урокінази: антифібринолітичні препарати, такі як апротинін, епсилон-амінокапронова кислота і транексамова кислота.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Урокіназа є ферментом, активним центром якого є амінокислота серин (синонім: серинова протеаза).

Урокіназа має специфічну спорідненість з плазміногеном і перетворює плазміноген  безпосередньо на плазмін шляхом гідролізу зв’язку аргінін-валін. Тромби, що містять фібрин, можуть розчинятися завдяки тромболітичному ефекту плазміну протеази.

Індукована урокіназою фібринолітична активність плазми веде до дозозалежного зниження рівня плазміногену і фібриногену та підвищує наявність продуктів гідролізу фібрину і фібриногену, які чинять пряму антикоагуляційну дію та потенціюють дію гепарину. Ці ефекти урокінази тривають протягом 12 - 24 годин після завершення введення препарату.

Індуковане урокіназою перетворення плазміногену на плазмін може бути конкурентно пригнічено епсилон-амінокапроновою кислотою,  транексамовою   кислотою       і

р-амінобензойною кислотою. Проте ці інгібітори фібринолізу не потенціюють антикоагуляційний ефект продуктів гідролізу фібрину та фібриногену в кровообігу.

Протеїни плазми, що інгібують урокіназу, можуть пригнічувати активність урокінази різною мірою, що залежить від індивідуальних особливостей (наприклад, при уремії).

Фармакокінетика. Урокіназа повинна вводитись внутрішньовенно або внутрішньоартеріально.

Експерименти на лабораторних тваринах показали, що урокіназа розкладається ферментами. Печінка відіграє суттєву роль у біотрансформації урокінази. Неактивні продукти розпаду елімінуються з жовчю, і насамперед нирками.

Період  напіввиведення урокінази становить від 9 до 16 хв у людини. Клінічний час  залежить від тривалості дії активного плазміну і тому триває довше.

Інформація відносно проникнення урокінази в грудне молоко відсутня, як і досвід її використання під час вагітності. Неможливо виключити розвиток кровотечі, передчасні пологи і пасивну імунізацію плода проти урокінази через материнські антитіла.

Фармацевтичні характеристики:

основні фізико-хімічні властивості: ліофілізований порошок білого кольору у вигляді коржа.

Несумісність. Немає інформації щодо несумісності препарату.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 °С.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на флаконі.

Приготовлений розчин повинен бути використаний негайно.

Розчин, приготовлений в асептичних умовах, не повинен зберігатися більше 8 годин.

Упаковка.

1 флакон у коробці, що містить відповідно 10 000/ 100 000/ 500 000/ 1 000 000 МО урокінази.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

«медак ГмбХ».

Місцезнаходження.

Феландштрассе, 3, Д-20354 Гамбург. Нiмеччина.