Метотрексат як базовий препарат у лікуванні ревматоїдного артриту: докази ефективності та оптимального дозування

Головач І.Ю., д.мед.н., професор

Клінічна лікарня «Феофанія» Державного управління справами, м. Київ

Ревматоїдний артрит (РА) – найпоширеніше запальне ревматичне захворювання, характерною особливістю якого є прогресуючий перебіг з формуванням деформацій і тяжких функціональних порушень опорно-рухового апарату, ураження внутрішніх органів, що призводить до інвалідності і скорочення тривалості життя пацієнтів [5]. За останні десятиріччя відбулися серйозні зміни у підходах до менеджменту хворих на РА, що дозволило істотно покращити результати лікування і уможливило поставити нову високу мету – досягнення клінічної ремісії [1; 6; 33]. У ХХІ столітті відбулася зміна парадигми лікування РА та запропонована сучасна концепція фармакотерапії РА, що отримала назву «Лікування до досягнення мети» – Treat to Target – T2T [33] (рис. 1). Рання агрессивна терапія, спрямована на контроль симптомів РА, дозволяє досягти ремісії – головної мети лікування РА. Досягнення ремісії (чи то низької активності) надзвичайно важливо з позицій попередження структурної деструкції суглобів, збереження фізичної активності і попередження інвалідизації [1]. Концепція Т2Т ґрунтується на наступних принципах:

- Метою лікування є досягнення повної (або хоча б часткової) ремісії;

- Задля досягнення цієї мети лікування базисними протизапальними препаратами (БПЗП), насамперед метотрексатом (МТХ), повинно починатися якомога раніше, бажано впродовж перших 3-х міс від початку лікування;

- Лікування повинно бути максимально активним, зі швидкою ескалацією дози МТХ до 20-25 мг/тиждень і наступною зміною (за необхідності) схеми лікування через 3 міс до досягнення максимально можливого терапевтичного ефекту;

- У випадку недостатньої ефективності стандартної терапії БПЗП показано призначення біологічної терапії.

Результати численних рандомізованих клінічних досліджень, їх мета-аналіз, досвід застосування препарату в реальній клінічній практиці свідчать про високу ефективність і добру переносимість монотерапії МТХ на ранній і розгорнутій стадії РА, а також у комбінації з іншими БПЗП та препаратами біологічної дії [3]. Ці дані додали МТХ статус «золотого стандарту» і «якірного препарату» в лікування РА та проведенні комбінованої терапії [6; 28]. Раціональне використання МТХ як стартового БПЗП чи компонента комбінованої терапії при недостатній дієвості монотерапії МТХ є ключовим положенням сучасної стратегії Т2Т ведення пацієнтів із РА.

МТХ відноситься до групи антиметаболітів, за структурою близький до фолієвої (птиролглютаміновой) кислоти, від якої відрізняється заміною аміногрупи на карбоксильну групу в 4-му положенні птеридинової молекули і додаванням метилової групи в 10-му положенні 4-амінобензойної кислоти. Механізм дії МТХ на сьогодні абсолютно розшифрований і добре відомий. Його протизапальні властивості продемонстровані в численних експериментальних дослідженнях і підтверджені в реальній клінічній практиці. МТХ розглядається сьогодні, зокрема при використанні його в низьких дозах, не як антипроліферативний (імуносупресивний) агент, а як представник нового класу нестероїдних протизапальних препаратів, протизапальний ефект якого пов’язаний не з блокадою синтезу простагландинів (як у класичних НСПЗП), а із стимуляцією вивільнення аденозину у вогнищі запалення [4].

Проведені в останні роки дослідження PROMPT, IMPROVED, DREAM, CAMЕRA, CAMЕRA-II та інші укріпили позиції МТХ як базового й стартового препарату в лікуванні РА (табл. 2) [4].

 Таблиця 2.

Основні  дослідження щодо ефективності метотрексату

Принципово важливими і значущими є дані, що стосуються застосування МТХ при недиференційованому і ранньому артриті. Результати дослідження PROMPT (PRObable rheumatoid arthritis: Methotrexate versus Placebo Treatment) свідчать, що лікування МТХ сповільнює прогресування раннього («ймовірного») РА у вірогідний [36]. У цьому рандомізованому дослідженні, до якого було включено 110 пацієнтів із недиференційованим артритом, було вперше продемонстровано, що раннє призначення МТХ (стартова доза 15 мг/тиждень із поступовим кожні 3 міс підвищенням дози до 30 мг/тиждень) дозволяє знизити запальну активність, сповільнити прогресування деструкції суглобів і відтермінувати розвиток РА у пацієнтів із недиференційованим артритом при прогностично несприятливому АЦЦП-позитивному субтипі захворювання. Цікаво, що раннє призначення інших потужних протизапальних препаратів, таких як глюкокортикоїди (ГК) [13; 26], інфліксимаб [31] не попереджають прогресування недиференційованого артриту в ревматоїдний, а ефект абатацепту [19] виявився подібним до дії МТХ.

У дослідження, що проводилося в рамках програми DREAM (Dutch RhEumatoid Arthritis Monitoring), вивчалася можливість реалізації сучасної стратегії Т2Т у реальній клінічній практиці. До дослідження було залучено 534 пацієнти з дуже раннім й активним РА [37]. Лікування розпочиналося з дози МТХ 15 мг/тиждень зі швидкою ескалацією дози до 25 мг/тиждень. При недостатній ефективності МТХ в схему лікування послідовно включали сульфасалазин, адалімумаб і інфліксимаб у комбінації з МТХ. Через 6 міс у 47% пацієнтів досягнуто ремісію за критеріями DAS28<2,6; низька чи помірна активність мала місце у 19,4% та 29,1% пацієнтів відповідно, а через 12 міс терапії – у 51%, 14,7% та 24,9% пацієнтів відповідно. За критеріями ремісії EULAR через 6 міс хороший ефект відзначений у 57,6% хворих, помірний – у 28,3%; через 12 міс – у 67,9% та 23,9% пацієнтів відповідно. Ремісія (за критеріями ACR/EULAR’2010) розвинулася у 32,0% пацієнтів через 6 міс терапії та у 46,4% через 12 міс. середній час до досягнення ремісії на тлі лікування становило 25,3 тижні. Результати дослідження DREAM свідчать, що саме активне застосування МТХ дозволило істотно підвищити ефективність терапії РА, порівняно із контрольною групою пацієнтів, що отримували лікування суголосно стандартам рутинної клінічної практики. Ці дані свідчать про високу ефективність МТХ щодо розвитку ремісії при ранньому РА. При цьому необхідність у застосуванні препаратів біологічної дії виникла лише у 10% пацієнтів. Отже, у повсякденній практиці комбінована терапія з МТХ виявилася більш ефективною в порівнянні з монотерапією антагоністами ФНПa або комбінованої терапією іншими БПВП, що свідчить про важливу роль МТХ як препарату вибору для поєднання з біологічною терапією. МТХ як і раніше залишається основним препаратом у терапії РА, а його призначення у складі комбінованої терапії дозволяє знизити імуногенність у хворих РА, які отримують біологічні агенти.

Дослідження САMERA-II (Computer Assisted Management in Early Rheumatoid Arthritis trial-II) продемонструвало ефект низьких доз ГК (10 мг преднізолону) в інтенсивній стратегії терапії МТХ раннього РА [9]. Комбінована терапія МТХ і ГК порівняно із застосуванням монотерапії МТХ у більшому ступені знижувала швидкість прогресування деструкції суглобів. Частота ремісії становила 72% і 61%, але за умов застосування комбінованої терапії МТХ і ГК вона досягалася скоріше (через 5 міс), ніж за умов монотерапії МТХ (через 11 міс).

Результати дослідження IMPROVED (Induction therapy with Methotrexate and Prednisolon in Rheumatoid Or Very Early arthritic Disease) також свідчать про надзвичайно високу ефективність МТХ при ранньому РА [41]. У дослідження увійшло 243 пацієнти з раннім РА і 152 пацієнти із недиференційованим артритом. Усі пацієнти отримували МТХ у дозі 25 мг/тиждень у поєднанні з ГК (стартова доза 60 мг/день зі швидким зниженням дози по 7,5 мг/тиждень). Через 4 міс. клінічна ремісія була досягнута у 61% пацієнтів (критерії ACR/EULAR’2010) з РА та у 58% пацієнтів із недиференційованим артритом. Примітно, що частота ремісії була вище у АЦЦП-позитивних пацієнтів (66%), ніж у АЦЦП-негативних (51%). Єдине, що привертало увагу в цьому дослідженні, це висока частота розвитку побічних небажаних ефектів (56%). Автори вважають, що це було пов’язано з прийомом високої дози ГК.

Ще одне дослідження підтвердило високу дієвість МТХ [14]. Його дизайн нагадує дослідження DREAM. До дослідження було залучено 121 пацієнт з раннім РА; лікування проводилося згідно із протоколом Т2Т. Стратегія включала застосування МТХ у максимальній дозі 20 мг/тиждень та комбіновану терапію МТХ з адалімумабом або МТХ з етанерцептом; за необхідності призначалися низькі дози ГК. Через 12 міс 60,3% пацієнтів досягли ремісії чи низької активності за монотерапії МТХ (24,8% за критеріями ACR/EULAR’2010) та 39,7% - на комбінованій терапії МТХ та інгібіторами ФНПa. Потрібно зауважити, що єдиним предиктором ремісії у цьому дослідженні був ранній початок терапії (не пізніше 3-х міс від дебюту захворювання).

Таким чином, не викликає сумнівів висока ефективність МТХ як стартового препарату лікування РА у досягненні ремісії та важливого й обов’язкового компонента комбінованої терапії з іншими БПЗП, ГК чи біологічними агентами. За даними систематичного огляду, що охоплював 97 рандомізованих клінічних досліджень (РКД) та 14159 пацієнтів, МТХ дієво і більш сильно контролює симптоми РА і прогресування деструкції суглобів, ніж інші БПЗП (ES=1,42; 95% ДІ 0,65-2,18) [24]. МТХ також володіє меншою токсичністю, ніж інші БПЗП, за виключенням гідроксихлорохіну [20]. Таким чином, оскільки, згідно з рекомендаціями EULAR, лікування РА слід починати якомога раніше, старт фармакотерапії РА рекомендується починати саме з МТХ [1; 6; 33].

Однак, до цього часу широко дискутуються питання стартової дози МТХ та темпів ескалації дози до максимальної [2; 3].

На сьогоднішній день вважається, що максимальна доза МТХ для лікування хворих на РА не повинна перевищувати 30 мг/тиждень, оскільки є тільки одна наукова робота, в якій показано відсутність наростання ефекту при подальшому збільшенні дози, і на яку всі посилаються [25]. Необхідно додати, що середня тривалість РА у хворих, включених в дослідження, становила 10 років.

Cуголосно недавно опублікованим мультинаціональним рекомендаціям щодо раціонального використання МТХ при РА у рамках ініціативи 3Е –Evidence, Expertise, Exchange, – метотрексат має бути стартовим препаратом у дозі 10-15 мг/тиждень; з наступною ескалацією дози 5 мг кожні 2-4 тижні до 20-30 мг/тиждень залежно від клінічної реакції і переносимості [39]. Якщо строго слідувати даним рекомендаціям, то доза МТХ 20 мг/тиждень буде досягнута через 2-3 міс, а максимальна доза (30 мг/тиждень) – відповідно через 4-5 міс, тобто період, упродовж якого можливе досягнення мети лікування – ремісії чи низької активності. Однак, згідно із рекомендаціями ACR/EULAR, огляд пацієнта і зміни тактики лікування проводиться щотримісяця. Задля підвищення дози кожні 2-4 тижні потрібно оглядати пацієнта та моніторувати ефективність препарату і появу можливих побічних ефектів. Водночас не можна виключити, що таблетована форма МТХ не завжди «встигає» проявити свої терапевтичні властивості за 2-4 тижні лікування, для цього зазвичай потрібно більш тривалий період часу або перехід на ін’єкційну форму.

A.Balsa і співавт. (2010) [11] на підставі даних систематичного літературного огляду і думки експертів рекомендують починати лікування МТХ з 20-25 мг/тиждень або, починаючи з дози 7,5-10 мг/тиждень, щотижнево збільшувати дозу і доводити її до 20-25 мг/тиждень і при недостатній ефективності переводити пацієнта на підшкірне введення препарату. Спеціально проведене 12-місячне проспективне рандомізоване дослідження [32] по оцінці небажаних реакцій двох стартових доз МТХ – 15 мг/тиждень перорально з наступним збільшенням дози у разі необхідності (група А) та 25 мг/тиждень з наступним зменшенням дози у разі досягнення мети (група В), - продемонструвало, що препарат був відмінений через небажані реакції у 16% пацієнтів групи А і у 18% – у групі В. Висока стартова доза МТХ асоціювалася з більшою частотою мінімальних небажаних реакцій, ніж низька: частіше виникали шлунково-кишкові побічні реакції (відповідно 28% і 17%), підвищення рівнів трансаміназ (відповідно 47% і 39%).

За думкою експертів, швидке збільшення дози МТХ (на 5 мг/місяць) до 20-25 мг/тиждень асоціюється з більш високою ефективністю і більшою частотою небажаних реакцій, порівняно з більш повільним збільшенням дози МТХ (на 5 мг/3місяці) [38].

Необхідно також зазначити, що при проведенні РКД використовувалися різні стартові дози МТХ та різні підходи до калібровки доз [2]. Наприклад:

• У дослідженні BeSt призначали стартову дозу МТХ 15 мг/тиждень, збільшуючи її до 25-30 мг/тиждень; у разі комбінації з інфліксимабом використовувалася відразу доза 25-30 мг/тиждень [21];
• У дослідженні G.S.Hazlewood et al. (2012) [22], використовувалася найбільш висока стартова доза ін’єкційної форми МТХ (при монотерапії) – 25 мг/тиждень;
• У дослідженні IMPROVED використовували  також високу стартову дозу МТХ 25 мг/тиждень сумісно із ГК [41];
• У дослідженні ASPIRE було вказано, що в цілому необхідно мінімум 6-8 тижнів для досягнення клінічного ефекту, тому відібраним для дослідження пацієнтам ще до включення у випробування призначали до трьох доз МТХ. Препарат призначався перорально, починаючи з 7,5 мг/тиждень із поступовим збільшенням дози (на 2,5 мг/тиждень кожні 1-2 тижні) до 15 мг/тиждень до 4-го тижня терапії та 20 мг/тиждень до 8-го тижня. Отже, стартова доза становила 7,5 мг/тиждень, максимальна – 20 мг/тиждень [34].
• У дослідженні SWEFOT  пацієнти із РА тривало отримували монотерапію МТХ у дозі 20 мг/тиждень зі старту. При цьому рекомендована доза 25 мг/тиждень так і не була досягнута. Через 1 рік 59,6% пацієнтів досягли ремісії, через 2 роки – 71,8% [29].

Отже, необхідні подальші дослідження щодо вивчення можливості стандартизації дозування (призначення цільових доз) і застосування різних лікарських форм МТХ для оптимізації результатів лікування у хворих на РА.

В останні роки з’явила можливість підшкірного застосування МТХ у пацієнтів із РА. Обґрунтуванням можливості підшкірного застосування є більш висока і більш стабільна біодоступність МТХ, порівняно із пероральною формою. Це має неабияке значення при введенні високих доз МТХ та швидкій ескалації [18; 35]. У дослідженні L.K.Stamp і співавт. (2011) [35] було продемонстровано, що перевід пацієнтів з РА із пероральної форми МТХ на підшкірну призводить до збільшення нагромадження довгих ланцюгів глютамінованих форм МТХ (МТПГ) в еритроцитах, що корелює зі зниженням активності РА. При цьому саме утворення довгих ланцюгів МТПГпризводить до більш вираженого пригнічення біосинтезу пуринів, що розглядається як один з основних механізмів протизапальної дії МТХ.

Слід враховувати, що переведення з парентерального на пероральне лікування МТХ у тій самій дозі викликає загострення РА у середньому через 6 тижнів. Медіана DAS28 за цей період збільшувалася з 1,8 до 4,9; зворотний перевід цих пацієнтів на парентеральне введення МТХ викликав покращання, через 2 міс медіана DAS28 знижувалася до 3,4 [30]. За даними J.Wegrzyn і співавт. (2004) [40], переведення пацієнтів з парентерального на пероральний прийом МТХ призводив до наростання клінічної активності РА (інтенсивність болів і припухлості суглобів, тривалість ранкової скутості, збільшення потреби у НСПЗП) у 49-71% пацієнтів, а також до розвитку побічних ефектів, таких як нудота (48%) та підвищення рівнів трансаміназ (16%).

Деякі пацієнти не відповідають навіть на високі дози МТХ, призначені перорально, що може бути пов’язано з його недостатньою абсорбцією у травному тракті; у таких випадках біодоступність МТХ можна збільшити, застосовуючи препарат підшкірно, при цьому наростає лікувальний ефект [12]. Дані клінічних досліджень також засвідчують більш високу ефективність і меншу токсичність парентеральної і особливо підшкірної форми МТХ порівняно з пероральною.

Дієвість «переключення» з перорального прийому МТХ на підшкірне введення переконливо продемонстровано у дослідженні САMERA (Computer Assisted Management in Early Rheumatoid Arthritis trial). САMERA – це дворічне рандомізоване відкрите проспективне дослідження, дизайн якого відповідав стратегії Т2Т, а саме призначення МТХ (7,5 мг/тиждень) перорально зі швидкою ескалацією дози (по 5 мг/тиждень) до досягнення клінічної ремісії і максимальної дози (30 мг/тиждень). Серед 151 пацієнта, включених до дослідження, 57 потребували призначення підшкірного МТХ  (через недостатню ефективність пероральної форми чи побічні реакції). Через 1 міс після «переключення» з перорального прийому на підшкірний у пацієнтів відзначено зменшення індексу DAS28 (у середньому на 0,3 од; p<0,05). У подальшому DAS28 продовжував знижуватися на 0,5 од. упродовж наступних 4-х місяців терапії [10; 38].

Безумовно цікавим і важливим є дослідження CATCH (The Canadian early ArThritis CoHort), де порівнювалася ефективність підшкірного введення МТХ (>20 мг/тиждень) як першого БПЗП, пероральної форми МТХ та інших стандартних БПЗП. CATCH – це проспективне багатоцентрове спостережувальне дослідження, до якого було залучено 898 пацієнтів iз раннім РА [17]. Частота розвитку ремісії за DAS28 у пацієнтів, що отримували підшкірний МТХ, була вірогідно вищою, ніж у пацієнтів, що стартували з інших БПЗП (табл. 2).

Таблиця 2.

Частота розвитку (%) ремісії у пацієнтів, що отримували підшкірний метотрексат, порівняно з пероральним прийомом метотрексату

DAS28 < 2,6 (через 12 міс.)

DAS 28 < 2,6  (принаймні 1 раз eпродовж 12 міс.)

А найбільш ґрунтовним і показовим є багатоцентрове дослідження J.Braun et al. (2008) [15]. До дослідження було залучено 384 пацієнти з раннім активним РА, що раніше не отримували МТХ. Згідно із дизайном дослідження, пацієнти були поділені на 2 групи: І група отримувала МТХ перорально (15 мг/тиждень), ІІ група – МТХ підшкірно (15 мг/тиждень). Через 16 тижнів пацієнтів з неефективністю перорального МТХ (відсутність ефекту за ACR20) «переключали» на підшкірний МТХ в тій самій дозі; а пацієнтам, що не відповіли на 15 мг підшкірного МТХ, збільшували дозу останнього до 20 мг/тиждень. Результати відповіді на лікування через 24 тижні спостереження представлено на рис.2.

 Рис. 2. Показники дієвості метотрексату залежно від його способу введення

При цьому зміна способу прийому МТХ (перехід з перорального на підшкірний) дозволив досягти більшого клінічного ефекту, ніж збільшення дози перорального МТХ.

Водночас МТХ розглядається як головний препарат при проведенні комбінованої терапії із біологічними агентами – інгібіторами ФНПa. За даними мета-аналізу рандомізованих клінічних випробувань, ефективність монотерапії МТХ не відрізняється від монотерапії інгібіторами ФНПa - адалімумабом, голімумабом, етанерцептом (інфліксимаб завжди застосовувався із МТХ) [7; 8; 27]. Тільки одне дослідження AMBITION засвідчує переваги монотерапії тоцилізумабом порівняно із монотерапією МТХ [23]. Точний механізм, внаслідок якого МТХ впливає на фармакокінетику біологічних агентів, повністю не відомий, однак існують дані, що МТХ попереджує утворення нейтралізуючих антитіл проти біологічних агентів та впливає на кліренс біологічних агентів.

На EULAR’2013 у Мадриді були представлені результати рандомізованого подвійного сліпого дослідження CONCERTO, що свідчать про позитивний ефект комбінованої терапії МТХ і адалімумабом у частини хворих щодо досягнення низької активності захворювання. Результати були оприлюднені професором Gerd R. Burmester (Німеччина) [16]. 395 хворим, що раніше не були ліковані МТХ або адалімумабом, відкрито призначали адалімумаб по 40 мг на тиждень у поєднанні з різними дозами метотрексату. Учасники були рандомізовані на 4 групи терапії залежно від дози МТХ: адалімумаб 40 мг 1 раз на 2 тиждні у поєднанні з МТХ усередину в дозі 2,5 мг, 5 мг, 10 мг або 20 мг на тиждень. У ході дослідження з'ясувалося, що у пацієнтів, які отримували терапію адалімумабом у комбінації з МТХ, зменшилася активність захворювання, а також покращився загальний стан. Первинною кінцевою точкою випробування було досягнення низької активності захворювання на 26 тижні лікування за індексом DAS28. Частки пацієнтів, у яких було відзначено зниження активності захворювання (DAS28<3.2), були наступними: 43% пацієнтів (n=98), які отримували МТХ у дозі 2,5 мг; 44% пацієнтів (n=100), які отримували МТХ у дозі 5 мг; 57% пацієнтів (n=99), які отримували МТХ у дозі 10 мг; 60% пацієнтів (n=98), які отримували МТХ у дозі 20 мг (P<0.005). Спостерігалося статистично вірогідне підвищення тренду (P<0,005) у частки пацієнтів, що досягли DAS28 низької активності захворювання з підвищенням дози МТХ (від 2,5 до 20 мг) в комбінації з адалімумабом (рис. 3).

Рис. 3. Частка пацієнтів, що досягли через 26 тижнів DAS28 (СРБ) < 3,2 (за результатами дослідження CONCERTO).

Презентуючи результати дослідження CONCERTO проф. G.R. Burmester сказав: «Загалом, біологічні анти-ФНПa препарати потребують призначення метотрексату задля досягнення кращих клінічних і рентгенологічних результатів. CONCERTO демонструє, яка доза метотрексату впливає на клінічну відповідь при реалізації комбінованої терапії адалімумабом і метотрексатом».

Отже, МТХ як і раніше займає центральне місце у рекомендаціях лікування РА не тільки в якості монотерапії, але і як препарат вибору для комбінованої терапії на всіх етапах лікування [2]. МТХ є єдиним препаратом, що може використовуватися для вторинної профілактики РА, сповільнюючи перехід недиференційованого артриту в ревматоїдний та індукуючи ремісію при ранньому РА [1; 4]. Використання підшкірної форми МТХ (Методжект) дозволяє підвищити ефективність монотерапії МТХ і повинно стати обов’язковим компонентом інтенсивної стратегії лікування РА на всіх стадіях захворювання [4; 15].

Література:

1. Коваленко В.Н., Головач И.Ю., Борткевич О.П. Индивидуализация лечения ревматоидного артрита: курс на достижение оптимальных результатов // Укр. ревматол. журнал. – 2011. - №45(3). – С.5-15.
2. Муравьев Ю.В. Дозирование метотрексатa при лечении ревматоидного артрита // Научно-практич. ревматология. – 2013. - №51(4). – С. 456–459.
3. Муравьев Ю.В., Елоева Н.В., Лебедева В.В., Насонов Е.Л. Современная практика лечения метотрексатом ревматоидного артрита // Научно-практич. ревматология. – 2012. - №53(4). – С. 96-97.
4. Насонов Е.Л. Лечение ревматоидного артрита 2012: место метотрексата // Научно-практич. ревматология. – 2012. - №2 (приложение 1). – С. 1-24.
5. Насонов Е.Л. Ревматоидный артрит как общемедицинская проблема. Терапевт. Архив. – 2004. - № 5. – С. 5–7.
6. Шуба Н. М., Дубкова А. Г., Воронова Т. Д. Актуальность метотрексата в базисной терапии ревматоидного артрита  // Здоров'я України. – 2008. – № 17 (198).
7. Aaltonen K.J., Vikki L.M., Malmiaara A. et al. Systemic review and meta-analysis of the efficacy and safety of existing TNF blocking agents in the treatment of rheumatoid arthritis // PLoS ONE. – 2012. –Vol.7. - e30275.
8. Alonso-Ruiz A., Pijoan J.I., Ansuategui E. et al. Tumor necrosis factor alpha drugs in rheumatoid arthritis: systemic review and meta-analysis of efficacy and safety // BMC Musculoskeletal Disorders. – 2008. – Vol.9. – P.52.
9. Bakker M.F., Jacobs J.W., Welsing P.M., et al. Are switches from oral to subcutaneous methotrexate or addition of ciclosporin to methotrexate useful steps in a tight control treatment strategy for rheumatoid arthritis? A post hoc analysis of the CAMERA study // Ann. Rheum. Dis. – 2010. – Vol.69(10). – P.1849-1852.
10. Bakker M.F., Jacobs J.W., Welsing P.M., et al. Low-dose prednisone inclusion in a methotrexate-based, tight control strategy for early rheumatoid arthritis: a randomized trial // Ann. Intern. Med. – 2012. – Vol.156(5). – P.329-339.
11. Balsa A., García-Arias M. Is there a place for nonbiological drugs in the treatment of rheumatoid arthritis? // Ther.Adv. Musculoskelet. Dis. – 2010. – Vol.2(6). – P.307-313.
12. Bingham S.J., Buch M.H., Lindsay S., et al. Parenteral methotrexate should be given before biological therapy // Rheumatology (Oxford). – 2003. – Vol. 42(8). – P.1009-1010.
13. Bos W., Dijkmans B., Boers M., et al. Effect of dexamethasone on autoantibody levels and arthritis development in patients with arthralgia: a randomised trial // Ann. Rheum. Dis. – 2010. – Vol. 69. – P. 571-574.
14. Bosello S., Fedele A.L., Peluso G., Gremese E., Tolusso B., Ferraccioli G. Very early rheumatoid arthritis is the major predictor of major outcomes: clinical ACR remission and radiographic non-progression // Ann. Rheum. Dis. – 2011. – Vol.70(7). – P.1292-1295.
15. Braun J., Kastner P., Flaxenberg P. et al. Comparison of the clinical efficacy and safety of subcutaneous versus oral administration of methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis: results of a six-month, multicenter, randomized, double-blind, controlled, phase IV trial // Arthr. Rheum. – 2008. – Vol.58. – P. 73–81.
16. Burmester G.R. Efficacy, pharmacokinetics, and safety of different doses of methotrexate in combination with adalimumab: results from the CONCERTO trial. – EULAR, 2013. - Abstract OP0067.
17. Bykerk V.P., Rowe D.S., Thorne C. et al. Increased remissionrates in patients receiving early optimal doses of parental methotrexate vs other therapeutic strategies from a nationwide early rheumatoid cohort // Ann. Rheum. Dis. – 2010. – Vol.69 (Supl. 3). – P.65.
18. Dalrymple J.M., Stamp L.K., O'Donnell J.L., et al.  Pharmacokinetics of oral methotrexate in patients with rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. – 2008. – Vol. 58(11). – P. 3299-3308.
19. Emery P., Durez P., Dougados M., et al. Impact of T-cell costimulation modulation in patients with undifferentiated inflammatory arthritis or very early rheumatoid arthritis: a clinical and imaging study of abatacept (the ADJUST trial) // Ann. Rheum. Dis. – 2010. – Vol.69(3). – P.510-516.
20. Gaujoux-Viala C., Smolen J.S., Landewé R., et al. Current evidence for the management of rheumatoid arthritis with synthetic disease-modifying antirheumatic drugs: a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis // Ann.Rheum. Dis. – 2010. – Vol. 69(6). – P.1004-1009.
21. Goekoop-Ruiterman Y.P., de Vries-Bouwstra J.K., Allaart C.F., et al. Clinical and radiographic outcomes of four different treatment strategies in patients with early rheumatoid arthritis (the BeSt study): A randomized, controlled trial // Arthritis Rheum. – 2008. – Vol.58 (2 Suppl). – S 126-135.
22. Hazlewood G.S., Thorne J.C., Pope J. The Comparative Effectiveness of Oral Methotrexate Versus Subcutaneous Methotrexate for the Treatment of Early Rheumatoid Arthritis // Arthr. Rheum. – 2012. – Vol. 64 (suppl. 10). – P.202.
23. Jones G., Sebba A., Gu J. et al. Comparison of tocilizumab monotherapy versus methotrexate monotherapy in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis: The AMBITION study // Ann. Rheum. Dis. – 2010. – Vol.69. – P.88–96.
24. Kuriya B., Arkema E.V., Bykerk V.P., Keystone E.C. Efficacy of initial methotrexate monotherapy versus combination therapy with a biological agent in early rheumatoid arthritis: a meta-analysis of clinical and radiographic remission // Ann. Rheum. Dis. – 2010. – Vol. 69(7). – P.1298-1304.
25. Lambert C.M., Sandhu S., Lochhead A., et al. Dose escalation of parenteral methotrexate in active rheumatoid arthritis that has been unresponsive to conventional doses of methotrexate: a randomized, controlled trial // Arthritis Rheum. – 2004. – Vol.50(2). – P.364-371.
26. Machold K. P., Landewé R., Smolen J.S., et al. The Stop Arthritis Very Early (SAVE) trial, an international multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial on glucocorticoids in very early arthritis  // Ann. Rheum. Dis. -  2010. – Vol. 69. – P.495-502.
27. Nam J.L., Winthrop, K.L., van Vollenhoven R. et al. Current evidence for the management of rheumatoid arthritis with biological disease-modifying antirheumatic drugs: a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of RA // Ann. Rheum. Dis. – 2010. – Vol.69. – P.976–986.
28. Pincus T., Cronstein B., Braun J. Methotrexate – the anchor drug – an introduction // Clin. Exp. Rheumatol. – 2010. – Vol 28. – S1-S2.
29. Rezaei H., Saevarsdottir S., Forslind K., et al. In early rheumatoid arthritis, patients with a good initial response to methotrexate have excellent 2-year clinical outcomes, but radiological progression is not fully prevented: data from the methotrexate responders population in the SWEFOT trial // Ann. Rheum. Dis. – 2012. – Vol.71(2). – P.186-191.
30. Rosin A., Schapira D., Balbir-Gurman A., et al Relapse of rheumatoid arthritis after substitution of oral for parenteral administration of methotrexate // Ann. Rheum.Dis. – 2002. – Vol. 61 (8). – P. 756-757.
31. Salem B., Mackie S., Quinn M., et al. Does the use оf tumor necrosis factor antagonist therapy in poor prognosis, undifferentiated arthritis prevent progression to rheumatoid arthritis?// Ann. Rheum. Dis. – 2008. – Vol. 67. – P. 1178–1180.
32. Schnabel A., Reinhold-Keller E., Willmann V., Gross W.L. Tolerability of methotrexate starting with 15 or 25 mg/week for rheumatoid arthritis // Rheumatol. Int. – 1994. – Vol.14(1) – P.33-38.
33. Smolen JS, Lamdewe R, Breedveld FC, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying anti-rheumatic drugs Ann Rheum Dis 2010; 69: 964-975.
34. St Clair E.W., van der Heijde D.M., Smolen J.S., et al. Combination of infliximab and methotrexate therapy for early rheumatoid arthritis: a randomized controlled trial // Arthritis Rheum. – 2004. – Vol.50(11). – P.3432-3443.
35. Stamp L.K., Barclay M.L., O'Donnell J.L., et al. Effects of changing from oral to subcutaneous methotrexate on red blood cell methotrexate polyglutamate concentrations and disease activity in patients with rheumatoid arthritis // J. Rheumatol. – 2011. – Vol.38(12). – P. 2540-2547.
36. Van Dongen H., van Aken J., Lard L.R. et al. Efficacy of methotrexate treatment in patients with probable rheumatoid arthritis. A double-blind, randomized, placebo-controlled trial // Arthr. Rheum. – 2007. – Vol. 56. – P. 1424-1432.
37. Vermeer M., Kuper H.H., Hoekstra M., et al. Implementation of a treat-to-target strategy in very early rheumatoid arthritis: results of the Dutch Rheumatoid Arthritis Monitoring remission induction cohort study // Arthritis Rheum. – 2011. – Vol. 63(10). – P.2865-2872.
38. Verstappen S.M., Jacobs J.W., van der Veen M.J., et al. Intensive treatment with methotrexate in early rheumatoid arthritis: aiming for remission. Computer Assisted Management in Early Rheumatoid Arthritis (CAMERA, an open-label strategy trial) // Ann. Rheum. Dis. – 2007. – Vol.66(11). – P.1443-1449.
39. Visser K., Katchamart W., Loza E., et al.  Multinational evidence-based recommendations for the use of methotrexate in rheumatic disorders with a focus on rheumatoid arthritis: integrating systematic literature research and expert opinion of a broad international panel of rheumatologists in the 3E Initiative // Ann Rheum Dis. – 2009. – Vol.68(7). – P. 1086-1093.
40. Wegrzyn J., Adeleine P., Miossec P. Better efficacy of methotrexate given by intramuscular injection than orally in patients with rheumatoid arthritis // Ann. Rheum. Dis. – 2004. – Vol. 63(10). – P.1232-1234.
41. Wevers-de Boer K., Visser K., Heimans L., et al. Remission induction therapy with methotrexate and prednisone in patients with early rheumatoid and undifferentiated arthritis (the IMPROVED study) // Ann. Rheum. Dis. – 2012. – Vol.71(9). – P.1472-1477.