Тромболитическая терапия

Современный взгляд на выбор тромболитической терапии

Сокращенный перевод статьи

Thrombolitic Therapies: The Current State of Affairs
B. Perler, Johns Hopkins Hospital, Baltimore, Meryland, USA
J.Endovasc.Ther. 2005;12:224-232.

Окклюзия периферических сосудовОкклюзия периферических сосудов, причиной которой является тромбоз, ведет к ряду серьезных патологических состояний, таких как  инфаркт миокарда, легочный эмболизм, тромбоз глубоких вен, цереброваскулярные нарушения и острые артериальные периферические окклюзии. Эти заболевания являются лидирующими по количеству осложнений и смертности пациентов. После того, как была выяснена патофизиология тромбообразования,  были предприняты усилия по разработке лекарственных средств для тромболитической терапии. К настоящему времени создан ряд тромболитиков, но до сих пор не решен вопрос, применение какого препарата является оптимальным для лечения заболеваний, вызванных тромботической окклюзией.

Стрептокиназа, выделенная из культуры β-гемолитического стрептококка группы С, является первым фибринолитическим средством, одобренным FDA.  Несмотря на эффективность стрептокиназы  в лизировании тромбов,  высокая частота побочных эффектов в результате ее применения  заставила исследователей продолжить работу по поиску новых тромболитиков.

эндогенные сериновые протеазыИзучая физиологию гомеостаза, исследователи открыли тканевой активатор плазминогена (ТАП) и урокиназный активатор плазминогена (УАП) – эндогенные сериновые протеазы, секретируемые сосудистым эндотелием. Эти ферменты препятствуют образованию фибриновых тромбов путем превращения профермента плазминогена в плазмин. Оба агента  циркулируют в крови человека  и присутствуют в связанном виде в составе тромба.

Урокиназный активатор плазминогена начал применяться в клинике в 1940-х годах для лечения ограниченного гематорокса.  В 1957 году урокиназый активатор плазминогена удалось выделить из клеток почки человека и с 1978 года началось промышленное производство препарата урокиназы.  Урокиназа стала первым фибринолитическим средством, использовавшимся в терапии тромботических нарушений в США.  За 20 лет клинического применения препарата накоплено значительное количество исследований, доказавших его эффективность в лечении различных заболеваний. 

В середине 1980-х,  появление рекомбинантных технологий сделало возможным производство альтеплазы (рекомбинантного тканевого активатора плазминогена) и других продуктов генной инженерии, таких как ретеплаза и тенектеплаза. В то время как эти соединения являются более фибрин-специфическими, их клиническое применение выявило ряд побочных эффектов. 

Механизм действия тромболитиков

Анатомия артерииОсновная роль тромболитиков заключается в превращении плазминогена в плазмин. Активированный плазмин расщепляет фибрин, который вместе с тромбоцитами и другими гемостатическими элементами является основой патофизиологии острых окклюзионных нарушений. В результате, лизис тромба восстанавливает кровоток ишемизированных тканей, тем самым, уменьшая патологические последствия нарушения кровоснабжения. Тромболитики активируются в присутствии фибрина. Однако было показано, что стрептокиназа и урокиназа обладают иным, фибрин-неспецифическим действием, что тоже приводит к преимущественно геморрагическим побочным эффектам. Возникновение этих осложнений мотивировали фармацевтические компании разрабатывать более фибрин-специфические соединения, которые действовали бы только на
патологические тромбы, тем самым, теоретически, уменьшая количество гемморагических побочных эффектов.

ТромбОднако, клинический опыт показывает, что фибрин-специфические соединения также увеличивают вероятность кровотечений (1-3). Хотя фибрин-специфические тромболитики, такие как рекомбинантный тканевый активатор плазминогена, были созданы для лизиса окклюзионных тромбов, они лизируют фибрин в доброкачественных гемостатических образованиях, которые являются естественным ответом организма на повреждения сосудов и именно этим могут быть обусловлены кровотечения при применении фибрин-специфических агентов. Особенно серьезные последствия возникают,  когда лизис происходит в головном мозге, что может вызывать внутричерепную геморрагию и, как следствие, высокую смертность. По-видимому, высокая специфичность к фибрину может приводить к непреднамеренным побочным последствиям, поскольку системная активация плазминогена фибрин-специфическими тромболитическими агентами происходит более эффективно в присутствии таких продуктов деградации фибрина, как комплекс D-димер-Е (DDE). Появившись в системе циркуляции, DDE соединяется с фибрин-специфическими тромболитическим препаратом, существенно повышая способность активировать плазминоген. К тому же, DDE блокирует гомеостатическое ингибирование плазмина α-2-антиплазмином. Циркулирующий в системе плазмин расщепляет фибриноген с образованием фрагмента Х – продукт деградации фибриногена, обладающий тромбообразующим потенциалом. Фрагмент Х может встраиваться в образующийся гомеостатический блок, тем самым повышая его чувствительность к лизису (4). Таким образом, в течение продолжительной инфузии фибрин-специфических агентов, их литический эффект пролонгируется, даже несмотря на их короткое время полувыведения.

Высокая специфичность к фибрину и фрагменту Х, может вести к повышению побочных эффектов и смертности.

Также было доказано, что дозы рекомбинантного тканевого активатора плазминогена, сохраняющие специфичность к фибрину, относительно неэффективны и реканализация находится в зависимости от степени неспецифичности препарата (5). Исследования показали, что генетически модифицированные мыши, с отсутствием активности урокиназного активатора плазминогена, обладают существенно более коротким временем тромботической окклюзии, пониженной способностью к восстановлению, более тонкой оболочкой сосудов  и более тяжелыми стенозами после повреждения сосудов, чем модифицированные мыши с отсутствием активности тканевого активатора плазминогена (6).

Эти данные подтверждают, что урокиназный активатор плазминогена,  возможно в большей степени, чем тканевой активатор плазминогена, участвует в механизмах, отвечающих за состояние сосудов.

Инфаркт миокарда

Основной причиной смертности в США являются сердечно-сосудистые заболевания. Большая часть случаев инфаркта миокарда происходит вследствие острого коронарного  тромбоза. Инфаркт миокарда является ведущим показанием  для тромболитической терапии и   за последние 30 лет накоплен существенный опыт в лечении этого заболевания.  Достоверно  доказано, что тромболитическая терапия существенно уменьшает смертность от инфаркта миокарда,  в сравнении со стандартами терапии, не включающими  тромболизис (7).  Хотя Урокиназа с успехом использовалась в терапии ИМ на протяжении более чем 20 лет, в настоящее время  фибрин-специфические агенты (а также стрептокиназа, которая используется редко) утверждены в терапии ИМ.

Исходя из клинической эффективности, решение об использовании фибрин-специфического агента вместо фибрин-неспецифического выглядит необоснованным.  При клиническом применении нет разницы между фибрин-специфическими и фибрин-неспецифическими агентами.

Ангиография кровотока коронарной артерии (в исследовании TIMI III) доказала, что величина восстановления проходимости сосуда сходна у пациентов, получающих урокиназу или рекомбинантный тканевой активатор плазминогена (8). Также было доказано, что, хотя рекомбинантный тканевой активатор плазминогена действует быстрее при инфаркте миокарда, это не увеличивает число пациентов с восстановлением кровотока в поврежденных сосудах или число пациентов с улучшением функции левого желудочка (9). Несколько клинических исследований показали сравнимую эффективность тромболитических средств в терапии инфаркта миокарда. В исследовании GUSTO, общее число смертей или нефатальных инвалидизирующих инсультов составило 6,9%  и 7,8% у пациентов, которым назначались рекомбинантный  тканевой активатор плазминогена и стрептокиназа соответственно (р=0,006) (1). Однако, функция левого желудочка не различалась в группах после 90 минут и после 1 недели лечения, а альтеплаза обладала более высокой стоимостью ($32 678 за год спасенной жизни  и $100 000/год среди пациентов меньше 40 лет), по сравнению со стрептокиназой  (10).

В исследовании COBALT, которое проводилось позднее GUSTO, но включало те же критерии, был выявлен более высокий 30-дневный уровень смертности в группе рекомбинантного тканевого активатора плазминогена (ТАП), составивший  7,53%.  Похожие данные были получены в исследовании GUSTO III, где 30-ти дневная смертность на фоне применения рекомбинантного ТАП составила 7,24% (14).

Учитывая результаты более ранних исследований, показавших отсутствие существенных различий в эффективности тромболитических препаратов, доказательная база большей эффективности фибрин-специфических агентов в сравнении с фибрин-неспецифическими выглядит сомнительной (11,12). К тому же, последние метаанализы отмечают отсутствие достоверной разницы в уменьшении смертности между различными тромболитическими агентами (13,14).

В то время как уменьшение смертности при инфаркте миокарда сходна у всех типов тромболитиков, они отличаются по оказываемым  побочным эффектам. В исследовании GUSTO, пациентов, которым понадобились последующие ангиографические процедуры было на 0,5% больше в группе рекомбинантного ТАП, а пациентов, которым было проведено коронарное шунтирование, было на 0,8% больше, чем в группе стрептокиназы (15). В этом исследовании также было отмечено повышение числа геморрагических инсультов в группе рекомбинантного ТАП по сравнению с группой стрептокиназы (15). Метаанализ 15 исследований,  оценивающих тромболитическую терапию при инфаркте миокарда (включая исследования II и III фазы), большинство  из которых проводили с использованием фибрин-специфических агентов, показал статистически достоверное повышение внутричерепных геморрагий (р=0,01)  (16).

Объединенная группа FTT проанализировала все доступные исследования, и нашла явное доказательство общей пользы применения фибринолитической терапии для группы пациентов с инфарктом миокарда, хотя на фоне тромболитической терапии наблюдалось 4 дополнительных инсульта на 1000 человек, из которых 2 были фатальными (7). 

Высокая смертность и инвалидность усиливает потребность в эффективной терапии, которая в то же время вызывает меньшее количество внутричерепных геморрагий.  Таким образом,  риск внутричерепной геморрагии (ВЧГ) является определяющим фактором при выборе соответствующей терапии.

Пациенты, старше 65 лет с инфарктом миокарда обладают повышенным почти в 9 раз риском этого опасного осложнения (17). В то же время, пожилые пациенты имеют самый высокий риск заболеваемости ИМ и самый высокий риск развития внутричерепной геморрагии после использования фибрин-специфических тромболитиков.

Поскольку уменьшение смертности примерно равна при использовании различных тромболитиков, наиболее разумно при выборе терапии отдавать предпочтение препаратам с наиболее низким риском возникновения побочных эффектов. 

В данное время исследователи изучают эффективность комбинации различных коагулянтов для повышения уровня реперфузии. Например, для изучения возможного уменьшения смертности изучали добавление половинной дозировки тромболитиков к ингибитору гликопротеина IIb/IIIa. Текущие клинические тенденции повысили потребность в эффективной тромболитической терапии с низким профилем побочных реакций.

Исследователи считают, что такие фибрин-неспецифические агенты, как урокиназа могут быть лучшим выбором в терапии инфаркта миокарда.

Список литературы

  1. The GUSTO Investigators. N Engl J Med. 1993;329:673-682.
  2. Gruppo Italiano per lo Studio della Soppravvivenza nell’Infarcto Miokardico. Lancet. 1990;336:65-71.
  3. Third International Study of Infarct Survival Collaborative Group. Lancet. 1992;339:753-770.
  4. Weitz JI. J Vasc Interv Radiol. 1995;6:19S-23S.
  5. Gurevich V. Blood Coagul Fibrinolysis. 2000;11:401-408.
  6. Schafer K, Konstantinidis S, Riedel C, et al. Circulation. 2002;106:1847-1852. 
  7. Fibrinolitic Therapy Trialists’ (FTT) Collaborative Group. Lancet. 1994;343:311-322.
  8. Ohman EM, Harrington RA, Cannon CP, et al. Chest. 2001;119:253S-277S.
  9. Collins R, Peto R, Baigent C, et al. N Engl J Med. 1997;336:847-860.
  10. Mark DB, Hlatky MA, Califf RM, et al. N Engl J Med. 1995;332:1418-1424.
  11. Assesment of the safety and Efficacy of a new Thrombolytic (ASSENT-2) Investigators.
    Lancet. 1999;354:716-722. 
  12. International Joint Efficacy Comparison of Thrombolytics (INJECT) Investigator. Lancet. 
    1995;346:329-336.
  13. Dundar Y, Hill R, Dickson R, et al. QJM. 2003;96:103-113.
  14. Neuhaus KL, Tebbe U, Gottwick M et al. J Am Coll Cardiol. 1988;12:581-587.
  15. GUSTO Angiographic Investigators. N Engl J Med. 1993;329:1615-1622.
  16. Eikelboom JW, Mehta SR, Pogue J, et al. JAMA. 2001;285:444-450. 
  17. Gurwitz JH, Goldberg RJ, Chen Z, et al. Arch Intern Med. 1994;154:2202-2208.