Ювенильный идиопатический артрит (Марушко)

 


КОНЦЕНТРАЦІЯ МЕТОТРЕКСАТУ В СИРОВАТЦІ КРОВІ ДІТЕЙ ХВОРИХ НА ЮВЕНІЛЬНИЙ РЕВМАТОЇДНИЙ АРТРИТ ПРИ ПЕРОРАЛЬНОМУ ТА ПІДШКІРНОМУ ВВЕДЕННІ ПРЕПАРАТУ

 

Марушко Т.В., Марушко Є.Ю.

Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика, кафедра педіатрії №2

 

Вступ. Ювенільний ідіопатичний артрит [ЮІА] розглядається як узагальнююче поняття, що об'єднує гетерогенну групу хронічних захворювань суглобів у дітей, що мають різний етіопатогенез та імуногенетичне походження, різну нозологічну належність і неоднозначний прогноз [ILAR, 1997]. Ювенільний ідіопатичний артрит є одним з найбільш поширених хронічних захворювань дитячого віку, з поширеністю приблизно 1 випадок на 1000 дітей [5]. ЮІА часто зберігається і у дорослому житті, значно впливаючи на якість життя хворих, в тому числі спричиняючи інвалідність [21]. В Україні для статистичної звітності при хронічних захворюваннях суглобів із аутоімунним компонентом для діагнозу використовується термін ювенільний ревматоїдний артрит [ЮРА за МКХ-Х М08.0].

Ювенільний ревматоїдний артрит (ЮРА) – це артрит невизначеної етіології, із дебютом у віці молодше 16 років, що триває протягом не менше шести тижнів, при цьому виключенні всі інші відомі причини виникнення артриту [13]. Серед хронічних ревматичних захворювань у дітей ЮРА посідає перше місце за показниками захворюваності та поширеності в усьому світі [12]. Захворюваність та поширеність ЮРА серед українських дітей віком 0-17 років за даними МОЗ України  складає 0,05 та 0,34 на 1000 дитячого населення [1].

Основним клінічним проявом ЮРА є хронічний артрит, що при прогресуванні врешті решт приводить до дегенеративних змін у суглобах – вторинного остеоартрозу. Причиною цього є утворення панусу – проліфаративно зміненої синовіальної оболонки суглоба, що розростаючись уражає суглобовий хрящ та прилеглі м’які тканини. Саме вторинний остеоартроз є результатом тривалого ексудативно-проліферативного синовіту та причиною порушення функціональної здатності у дітей хворих на ЮРА.

Оскільки ЮРА є ідіопатичним захворюванням, його етіологічне лікування відсутнє. Основними цілями терапії дітей хворих на ЮРА є полегшення симптомів артриту, зменшення інтенсивності запального процесу в суглобах та системних проявів хвороби аж до досягнення стадії безмедикаментозної ремісії, попередження інвалідизації пацієнтів. Нестероїдні протизапальні препарати відносяться до ліків, що полегшують симптоми при ЮРА (симптом-модифікуюча терапія). Хоча у найбільш легких випадках перебігу ЮРА застосування цієї групи препаратів може бути достатньо для контролю запального процесу у суглобах, монотерапія нестероїдними протизапальними препаратами не попереджує утворення панусу та дегенеративних змін суглобів [11]. З цією метою використовують препарати цитостатичної дії, які пригнічують поділ імунних клітин та в більшості випадків дозволяють попередити ураження тканин суглоба (хворобомодифікуючі протиревматичні препарати). До них відносять метотрексат, лефлуномід, сульфасалазин та ін. У резистентних до стандартної терапії випадках використовують біологічні агенти, що блокують окремі прозапальні цитокіни (фактор некрозу пухлин-α, інтерлейкін-6) [3, 5].

Згідно «Уніфікованого клінічного протоколу медичної допомоги дітям, хворим на ювенільний артрит», затвердженого наказом МОЗ України № 832 від 22.10.12, а також рекомендацій Американської колегії ревматологів, Німецького товариства дитячих ревматологів та Союзу педіатрів Росії, метотрексат (МТТ) є «золотим стандартом» та препаратом вибору серед хворобомодифікуючих протиревматичних препаратів, які призначаються при даному патологічному процесі [2, 3, 5, 6]. Інші протиревматичні препарати даної групи призначаються тільки при непереносимості МТТ, виключенням є ентезит-асоційований артрит, при якому ефективним є застосування як МТТ так і сульфасалазину. Нещодавно проведений мета-аналіз Katchamart et al (2010) ефективності монотерапії ревматоїдного артриту з використанням МТТ та МТТ в комбінації з іншими протиревматичним препаратами не виявив статистично значимих преваг комбінованої терапії [3]. Таким чином, застосування МТТ є основною хворобомодифікуючою терапією дітей хворих на ЮРА.

Існує декілька механізмів дії МТТ при аутоімунному запальному процесі. Перший пов'язаний із цитостатичною дією препарату. Маючи подібну хімічну будову до молекули фолієвої килоти, МТТ є її антагоністом. Завдяки цьому, блокуючи дигідрофолатредуктазу, МТТ знижує рівень тетрагідрофолату, який грає важливу роль у синтезі ДНК [16]. Таким чином МТТ, впливаючи на синтез нуклеїнових кислот, пригнічує перш за все розмноження імунних клітин, у яких найбільш висока інтенсивність поділу та потреба в синтезі ДНК. Найбільш чутливими до препарату є клітини із активною проліферацією, а саме клітини панусу.  Іншим механізмом дії МТТ є підвищення рівня аденозину, який стимулюючи А2а-рецептори на клітинах імунної системи, пригнічує міграцію лейкоцитів у локус запалення, зменшує інтенсивність синтезу ними прозапальних цитокінів, в тому числі ІЛ-1,2,6, ФНП-а та стимулюванню протизапальних цитокінів ІЛ-4,10 [16]. Перший механізм має значення при застосуванні МТТ в більш високих дозах, а другий - в більш низьких. Оскільки доза препарату при лікуванні ЮРА є відносно низькою порівняно, наприклад, із дозами при лікуванні онкогематологічних захворюваннь, то вважається, що головну роль в фармакодинаміці МТТ при лікуванні ЮРА відіграє аденозиновий шлях. Це було підтверджено у декількох нестандартних дослідженнях, а саме, приймаючи до уваги той факт, що кофеїн є блокатором аденозинових рецепторів, а отже теоретично може зменшувати ефективність МТТ,  Silke et al. (2000) провели дослідження ефективності терапії МТТ у двох груп хворих на ревматоїдний артрит: в одній групі пацієнти систематично вживали каву, в іншій – не вживали. МТТ був відмінений у 26% хворих першої групи та лише у 2% в другій групі. При чому у 80% пацієнтів першої групи, яким препарат був відмінений, причиною відміни була вказана неефективність МТТ [15].  

Дозування при призначенні МТТ розраховується у міліграмах на метр квадратний площі поверхні тіла хворого на тиждень, препарат приймається раз на тиждень в один і той же день. Дослідження проведене Міжнародною педіатричною ревматологічною дослідницькою організацією показало, що застосування МТТ в середній дозі 10 мг/м2/тиждень є ефективним у 72% дітей хворих на ЮРА. У пацієнтів із недостатнім клінічним ефектом від МТТ в попередній дозі підвищення її до 15 мг/м2/тиждень у більшості випадків призводило до вираженої позитивної клініко-лабораторної динаміки захворювання. Проте при неефективності МТТ в дозі 10 мг/м2/тиждень не було знайдено статистично достовірних відмінностей між ефективністю препарату в дозі 15 мг/м2/тижденьта 30 мг/м2/тиждень [14]. Тому рекомендована доза МТТ згідно «Уніфікованого клінічного протоколу медичної допомоги дітям, хворим на ювенільний артрит» складає від 10 до 20 мг/м2/тиждень, в середньому - 15 мг/м2/тиждень [3].

Додатково призначають фолієву кислоту в дозі не менше 5 мг/тиждень в один прийом через 24 години після вживання МТТ [3]. Згідно огляду існуючих досліджень, призначення фолієвої кислоти призводить до значного зниження частоти та інтенсивності побічної дії МТТ при відсутності зменшення його ефективності [13].  

При призначенні МТТ хворим на ЮРА можна вибирати різні шляхи його введення. Для дітей найчастіше застосовують пероральний шлях, вважаючи на негативне ставлення дітей до ін’єкційних шляхів введення медикаментозних препаратів. Та все ж альтернативним шляхом залишається  парентеральне введення препарату (підшкірне, внутрішньом'язове), особливо, якщо є підстави, що не дозволяють приймати МТТ per os (при побічних діях МТТ зі сторони ШКТ, неадекватною ефективністю). Існують декілька відмінностей при введенні препарату перорально та підшкірно. Перша відмінність стосується побічних ефектів МТТ при різних шляхах введення. Так крім лейкоцитів, до клітин, що інтенсивно діляться, також належать клітини епітелію травного каналу. При прийомі препарату перорально вся доза МТТ спочатку потрапляє до шлунково-кишкового тракту, де препарат знаходиться у високій концентрації, і тільки потім всмоктується до кров’яного русла.  З іншого боку при підшкірному введенні вся доза МТМ спочатку всмоктується до системи циркуляціїі тільки потім невелика її частина з током крові доноситься до кишківника. Схожий недолік перорального застосування препарату існує при дії МТТ на печінку. Відомо, що кров із судинного русла кишківника разом із речовинами, що в ньому всмоктуються, через портальну вену потрапляє до спочатку до печінки, а потім через нижню порожнисту вену – до загального кровотоку. Отже при пероральному прийомі МТТ вся доза, що всмокталась у кишківнику спочатку потрапляє до системи печінкової гемоциркуляції, а при підшкірному введенні – до загального кровотоку, а потім незначна частина дози доноситься кровотоком до судинного русла печінки. Зважаючи на вищеозначене, при підшкірному застосуванні МТТ можна очікувати меншу частоту та вираженість побічних ефектів з боку системи травлення порівняно з пероральним шляхом застосування. Дослідження кількох авторів показали, що частота ураження слизової шлунка та кишківника у вигляді гастодуоденітів, виразкової хвороби дванадцятипалої кишки, функціональних порушень роботи системи травлення та, в меншій мірі, гепатотоксичності достовірно нижча при внутрішньом’язевому та підшкірному застосуванні МТТ в еквівалентних дозах порівняно із пероральним прийомом [4, 20]. 

Друга відмінність стосується фармакокінетики МТТ. У шлунково-кишковому тракті всмоктування препарату залежить від переносника фолатів (RFC-1), який експресується на поверхню ентероцитів у незмінній кількості та має властивість «насичатися» субстратом. При малих дозах МТТ швидкість абсорбції та біодоступність препарату при пероральному та парентеральному шляху введення не відрізняється. Проте при збільшенні дози МТТ, що потрапляє до шлунково-кишкового тракту, транспортер «насичується», а швидкість всмоктування та біодоступність падає, оскільки створюється «черга» молекул МТТ на «послугу» переносника. Останній маючи незмінну швидкість транспорту не встигає перенести крізь мембрану ентероциту всю кількість препарату за час його проходження вздовж ділянки всмоктування. Так наприклад при пероральному застосуванні МТТ в дозі 7,5 мг/тиждень біодоступність препарату еквівалентна такій при його підшкірному введенні, проте при підвищенні дози  до 15 мг/тиждень біодоступність МТТ при пероральному застосуванні порівняно із підшкірним шляхом введення падає на 30% [16]. Jundt et al (1993) у дітей хворих на ЮРА при порівнянні перорального та підшкірного шляху введення МТТ при дозі 15 мг/м2/тиждень та більше виявили, що біодоступність препарату відрізнялася на 10-15% на користь підшкірного шляху введення [7]. Подібні дані були отримані в більш сучасному дослідженні Tuková et al (2009) при порівнянні сироваткових концентрацій МТТ через 1, 2 та 4 години після прийому препарату перорально та при підшкірному його введенні [18]. При переході дітей, що вживали МТТ перорально в дозі 10-15 мг/м2/тиждень на еквівалентну дозу препарату підшкірно концентрація МТТ в сироватці крові через 1 годину зростала на 11-15%. При цьому Wallace et al (1989) показали пряму залежність концентрації МТТ в сироватці крові через 1 годину після прийому препарату та його ефективністю у пацієнтів хворих на ЮРА [19].

Оскільки середньою дозою в якій МТТ застосовується у дітей є 15 мг/м2/тиждень, а інколи дозування підвищується до 20 мг/м2/тиждень, використання підшкірної форми МТТ може бути більш доцільне через кращі фармакокінетичні показники. Крім того, діти досягають площі поверхні тіла в 1 м2 приблизно у 9 років, а отже після цього віку середня абсолютна доза МТТ у хворих на ЮРА стає 15 мг/тиждень та більше. Тому з точки зору абсолютного дозування МТТ у дітей хворих на ЮРА, доцільним стає застосовування підшкірного шляху введення препарату вже з дев’ятирічного віку.

При дослідженні рівнів МТТ в сироватці крові дітей хворих на ЮРА через 1 годину після прийому препарату було показано, що існує високий ступінь кореляції між сироватковою концентрацією МТТ більшою за 0,6 мкмоль/л та ефективністю препарату [19]. Автори зробили висновок, що висока ймовірність ефективності МТТ у дітей хворих на ЮРА з поліартритом існує при його концентрації в сироватці крові пацієнтів через 1 годину після прийому 0,6 мкмоль/л та більше незалежно від шляху введення. 

Нами не знайдено в літературі досліджень порівняння частоти досягнення мінімального порогу сироваткової концентрації МТТ, що асоціюється із високою його ефективністю у дітей хворих на ЮРА, при пероральному та підшкірному застосуванні. Тому метою нашої роботи стало дослідження сироваткових концентрацій МТТ через 1 годину після його введення у дітей хворих на ЮРА при пероральному та підшкірному шляху його введення.

Матеріали та методи роботи. Під нашим спостереженням знаходилися 15 дітей хворих на ЮРА у віці 9-12 років. Діагноз був встановлений згідно критеріїв Міжнародної ліги ревматологічних асоціацій [13]. У всіх дітей на основі наявності артриту 5 та більше суглобів за перші 6 місяців захворювання був виставлений діагноз поліартриту. Всі діти приймали МТТ в дозі 15 мг/м2/тиждень разом із фолієвою кислотою в дозі 5 мг/тиждень через 24 години після прийому МТТ. Пацієнти із супутніми захворюваннями шлунково-кишкового тракту не входили у дослідження для виключення впливу останніх на всмоктування МТТ в кишечнику. Хворі були розподілені на дві групи згідно шляху прийому МТТ. Семеро (47,6%) дітей отримували препарат перорально, восьмеро (52,4%) – підшкірно. Єдиним препаратом МТТ на Україні що може вводитися підшкірно, або внутрішньомязово та дозволений для використання у дітей є препарат Методжект. Тому в останньому випадку використовували препарат Методжект. Статева та вікова характеристика груп хворих представлена в таблиці 1.

Таблиця 1. Статевий та віковий склад, характеристики захворювання  в групах хворих на ЮРА в залежності від шляху прийому метотрексату.

Характеристики груп

Діти хворі на ЮРА

Пероральний шлях введення МТТ (n=7)

Підшкірний шлях введення МТТ (n=8)

Кількість хлопчиків

4 (57,1±18,7%)

4 (50±17,7%)

Кількість дівчаток

3(42,9±18,7%)

4 (50±17,7%)

Середній вік хворих, роки

11,7±0,95

12,0±1,0

Середній вік дебюту ЮРА, роки

7,9±1,3

7,6±1,2

Середній термін перебігу хвороби, роки

3,9±0,5

4,6±0,55

Середня кількість залучених суглобів

9,9±2,1

11,4±1,7

 

Як видно із даних таблиці 1, групи хворих на ЮРА, що отримували МТТ пероральним та підшкірним шляхом введення не відрізнялися за статевими та віковими характеристиками. Крім того в обох групах спостерігалися однакові середні показники віку дебюту захворювання та терміну перебігу хвороби. В групі хворих на ЮРА, що отримували МТТ підшкірно, спостерігалася тенденція до більшої середньої кількості залучених у патологічний процес суглобів, проте статистично достовірної різниці нами знайдено не було (р>0,05).

Всім хворим на основі даних клініко-лабораторних методів дослідження встановлювали ступінь активності захворювання згідно критеріїв Американської колегії ревматологів [5]. Розподіл хворих на ЮРА в обох групах згідно ступеню активності хвороби на момент обстеження представлений в таблиці 2.

Таблиця 2. Розподіл хворих на ЮРА із різними шляхами введення метотрексату згідно ступеня активності захворювання на момент обстеження.

Ступінь активності ЮРА

Діти хворі на ЮРА

Пероральний шлях введення МТТ (n=7)

Підшкірний шлях введення МТТ (n=8)

Перший

5 (71,4±17,1%)

6 (75,0±15,3%)

Другий

2 (28,6±17,1%)

2 (25,0±15,3%)

 

Як видно із даних таблиці 2, розподіл хворих на ЮРА в обох групах згідно ступеня активності на момент обстеження достовірно не відрізнявся.

Всі хворі першої групи вживали МТТ в два прийоми через 12 годин на тиждень о восьмій годині вечора та восьмій годині ранку. В день дослідження МТТ приймався до прийому їжі для виключення впливу процесів травлення на всмоктування препарату в кишківнику. Через 1 годину після введення МТТ підшкірно або прийому препарату перорально проводили забір крові з ліктьової вени. Методом центрифугування виділялася сироватка крові та на протязі не довше 40 хвилин проводили дослідження її на концентрацію МТТ. Аналіз проводився методом поляризаційної імунофлюоресценції із використанням наборів Methotrexate II фірми Abbott Laboratories, США.

Результати дослідження та їх обговорення. Середні рівні МТТ в сироватці крові хворих на ЮРА через 1 годину після прийому препарату в залежності від шляху введення представлені в таблиці 3.

Таблиця 3. Середня концентрація метотрексату в сироватці крові хворих на ЮРА через 1 годину після прийому препарату в залежності від шляху введення.

Показник

Діти хворі на ЮРА

Пероральний шлях введення МТТ (n=7)

Підшкірний шлях введення МТТ (n=8)

Рівень МТТ в сироватці крові через 1 годину після введення препарату, мкмоль/л

0,6±0,018

0,65±0,010*

*- достовірна різниця між середньою концентрацією метотрексату в сироватці крові хворих на ЮРА через 1 годину після прийому препарату в групі пацієнтів, яким метотрексат застосовували підшкірно, порівняно із групою із пероральним шляхом його введення (р<0,05).

Як видно із даних таблиці 3, середня концентрація МТТ в сироватці крові хворих на ЮРА через 1 годину після прийому препарату в групі пацієнтів із підшкірним шляхом введення була достовірно вищою за таку в групі хворих із пероральним шляхом застосування препарату. При чому в другій групі середня концентрація була вище на 8,3%. Зважаючи на пряму кореляцію приведеного показника з ефективністю терапії МТТ [19], для підвищення клінічного ефекту при застосуванні препарату перорально може знадобитися збільшення дози до більш високих цифр порівняно із підшкірним шляхом введення, що може збільшити побічні ефекти МТТ в першому випадку.

Нами також оцінювалася частота досягнення мінімальної ефективної концентрації МТТ в сироватці хворих на ЮРА через 1 годину після введення препарату згідно дослідження Wallace et al (1989) [19]. Дані представлені в таблиці 4.

Таблиця 4. Частота досягнення мінімальної ефективної концентрації МТТ в сироватці хворих на ЮРА через 1 годину після введення препарату в залежності від різних шляхів застосування.

Кількість хворих

Діти хворі на ЮРА

Пероральний шлях введення МТТ (n=7)

Підшкірний шлях введення МТТ (n=8)

Концентрація МТТ в сироватці крові <0,6 мкмоль/л

3 (42,9±18,7%)

0

Концентрація МТТ в сироватці крові ≥0,6 мкмоль/л

4 (57,1±18,7%)

8 (100%)

 

Як видно із даних таблиці 4, у 3(42,9±18,7%) з 7 хворих на ЮРА, що приймали МТТ перорально, концентрація препарату в сироватці крові, що асоціюється із клінічною його ефективністю, не була досягнута. З іншого боку у всіх дітей хворих на ЮРА, що отримували МТТ підшкірним шляхом введення концентрація препарату в сироватці крові через 1 годину після введення перевищила 0,6 мкмоль/л. Отже, у деяких пацієнтів, що приймали МТТ перорально, з точки зору порогу мінімальної ефективної концентрації, в майбутньому може знадобитися підйом дози препарату для досягнення достатнього клінічного ефекту.

Таким чином, у дітей хворих на ЮРА, що приймають МТТ підшкірно спостерігається достовірно вища концентрація препарату в сироватці крові через 1 годину після його застосування порівняно із хворими, що приймають МТТ перорально. При цьому у 42,9% пацієнтів із пероральним шляхом прийому концентрація МТТ в сироватці крові через 1 годину після застосування препарату не досягає мінімальної ефективної концентрації згідно дослідження Wallace et al (1989) [19], тоді як у всіх хворих, що приймали препарат підшкірно, спостерігалася концентрація МТТ у сироватці крові, що перевищувала мінімальну ефективну.

Висновки.  1. У дітей хворих на ЮРА, у яких застосовується підшкірний шлях введення метотрексату спостерігається достовірно вища концентрація препарату в сироватці крові через одну годину після його застосування порівняно із хворими, що приймають МТТ перорально.

2. У 42,9±18,7%  хворих на ЮРА, у яких застосовується пероральний шлях введення метотрексату, через одну годину після його прийому не спостерігається досягнення концентрації препарату в сироватці крові, яка асоціюється з його клінічною ефективністю.

3. У 100% хворих на ЮРА, у яких застосовується підшкірний шлях введення метотрексату, через одну годину після його застосування спостерігається досягнення концентрації препарату в сироватці крові, яка асоціюється з його клінічною ефективністю.

 Список літератури.

1. Бережний В.В., Марушко Т.В., Роменкевич І.В. Стан надання кардіоревматологічної допомоги дітям України за 2009 р. // Современная педиатрия. – 2010. - № 5(33). – С.14-18.
2. Детская ревматология/ под. ред. А.А.Баранова, Е.И.Алексеевой. – М.: Союз педиатров России, 2011. – 236 с.
3. «Уніфікований клінічний протокол медичної допомого дітям, хворим на ювенільний артрит», затверджений наказом МОЗ України № 832 від 22.10.12.
4. 2011 AmericanCollege of Rheumatology Recommendations for the Treatment of Juvenile Idiopathic Arthritis: Initiation and Safety Monitoring of Therapeutic Agents for the Treatment of Arthritis and Systemic Features // Arthritis Care & Research. – 2011. - Vol. 63, No. 4. – Р. 465–482.
5. Dueckers G. et al. Evidence and consensus based GKJR guidelines for the treatment of juvenile idiopathic arthritis // Clinical Immunologyю – 2012. – Vol. 142. - P. 176–193.
6. Jundt J.W., Browne B.A., Fiocco G.P. et al. A comparison of low dose methotrexate bioavailability: oral solution, oral tablet, subcutaneous and intramuscular dosing // Journal of Rheumatology. – 1993. – Vol. 20. – P. 1845–1849.
7. Katchamart W, Trudeau J, Phumethum V, Bombardier C. Methotrexate monotherapy versus methotrexate combination therapy with non-biologic disease modifying anti-rheumatic drugs for rheumatoid arthritis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 4. Art. No.: CD008495. DOI: 10.1002/14651858.CD008495
8. Killeen O. G. In juvenile idiopathic arthritis, is folate supplementation effective against methotrexate toxicity at the expense of methotrexate’s efficacy? // Archive of Diseases in Children. – 2004. – Vol. 23. – P. 537-538.
9. Malleson P.N., Fung M.Y., Rosenberg A.M. The incidence of pediatric rheumatic diseases: results from the Canadian Pediatric Rheumatology Association Disease Registry // Journal of Rheumatology. – 1996. – Vol.23. – P. 1981–1987.
10. Oen K., Fast M., Postl B. Epidemiology of juvenile rheumatoid arthritis in Manitoba, Canada, 1975–1992: cycles in incidence // Journal of Rheumatology. – 1995. -Vol. 22. – P. 745–750.
11. Pelkonen P.M., Jalanko H.J., Lantto R.K. Incidence of systemic connective tissue diseases in children: nationwide prospective study in Finland // Journal of Rheumatology. – 1994. – Vol. 21 (11). – P. 2143- 2146.
12. Petty R.E., Southwood T.R., Manners P. et al. International League of Associations for Rheumatology classification of juvenile idiopathic arthritis: second revision, Edmonton, 2001// Journal of Rheumatology. – 2004. - Vol. 31. – P. 390–392.
13. Ruperto N., Murray K.J., Gerloni V. et al. For the Paediatric Rheumatology International Trials Organisation (PRINTO). A randomized trial of methotrexate in medium versus higher doses in children with juvenile idiopathic arthritis who failed on standard dose // Annals of Rheumatic Diseases. – 2002. – Vol. 61. – P. 60.
14. Silke C., Murphy M.S., Buckley T. et al. The effects of caffeine ingestion on the efficacy of methotrexate // Rheumatology. – 2000. – Vol. 40. – P. 34.
15. Tian H., Cronstein B. N. Understanding the Mechanisms of Action of Methotrexate. Implications for the Treatment of Rheumatoid Arthritis // Bulletin of the NYUHospital for Joint Diseases. – 2007. - Vol. 65(3). – P. 168-173.
16. Towner S.R., Michet C.J. Jr., O’Fallon W.M., et al. The epidemiology of juvenile arthritis in Rochester, Minnesota, 1960–1979 // Arthritis and Rheumatism. – 1983. – Vol.26. – P. 1208– 1213.
17. Tuková J., Chládek J., Nemcová D. et al. Methotrexate bioavailability after oral and subcutaneous dministration in children with juvenile idiopathic arthritis // Clinical and Experimental Rheumatology. – 2009. – Vol. 27(6). – P. 1047-1053.
18. Марушко Т.В., Герман Е.Б., Андреев С.А. Вплив метотрексату в залежності від способу його введення на стан слизової оболонки верхнього відділу шлунково-кишкового тракту у дітей з ЮРА // Український ревматологічний журнал. – 2012. - № 47(1). – С. 13-15.
19. Wallace C.A., Bleyer W.A., Sherry D.D. Toxicity and serum levels of methotrexate in children with juvenile rheumatoid arthritis // Arthritis and Rheumatism. – 1989. – Vol. 32(6). – P. 677-681.
20. Wegrzyn J., Adeleine P., Miossec P. Better efficacy of methotrexate given by intramuscular injection than orally in patients with rheumatoid arthritis // Annals of Rheumatic Diseases. – 2004. – Vol. 63. – P. 1232-123.
21. Zak M, Pedersen FK. Juvenile chronic arthritis into adulthood: a long-term follow-up study. Rheumatology [Oxford]. – 2000. -Vol.39. – Р.198–204 

КОНЦЕНТРАЦІЯ МЕТОТРЕКСАТУ В СИРОВАТЦІ КРОВІ ДІТЕЙ ХВОРИХ НА ЮВЕНІЛЬНИЙ РЕВМАТОЇДНИЙ АРТРИТ ПРИ ПЕРОРАЛЬНОМУ ТА ПІДШКІРНОМУ ШЛЯХУ ВВЕДЕННІ ПРЕПАРАТУ

Марушко Т.В., Марушко Є.Ю.

Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика, кафедра педіатрії №2

 

Метотрексат є «золотим стандартом» хворобомодифікуючої терапії хворих на ЮРА. Підшкірний шлях введення препарату дозволяє досягти більших концентрацій його в сироватці крові хворих порівняно із пероральним шляхом введення, що асоціюється із більшою ефективністю терапії  та меншою кількістю побічних ефектів.

Ключові слова: ювенільний ревматоїдний артрит, метотрексат, підшкірний шлях ведення.

 

КОНЦЕНТРАЦИЯ МЕТОТРЕКСАТА В СЫВОРОТКЕ КРОВИ ДЕТЕЙ БОЛЕЮЩИХ ЮВЕНИЛЬНЫМ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ ПРИ ПЕРОРАЛЬНОМ И ПОДКОЖНОМ ПУТИ ВВЕДЕНИЯ ПРЕПАРАТА

Национальная медицинская академія последимпломного образования им. П.Л.Шупика, кафедра педиатрии №2

 

Метотрексат является «золотым стандартом» болезньмодифицирующей терапии больных ЮРА. Подкожный путь введения препарата позволяет достичь больших концентраций его в сыворотке крови больных сравнительно с пероральным путем введения, что ассоциируется с большей эффективностью терапии  и меньшей частотой побочных эффектов.

Ключевые стова: ювенильный ревматоидный артрит, метотрексат, подкожный путь введения. 

SERUM CONCENTRATION OF METHOTREXATE INCHILDREN WITH JUVENILE IDIOPATHIC ARTHRITIS AFRER ORAL AND SUBCUTANEOUS ADMINISTRATION

Marushko T., Marushko Ie.

National P.L.Shupik medical academy of post-graduate education, department of pediatrics #2

 

Methotrexate is a “gold standard” of disease- modifying therapy in chidren with juvenile idiopathic arthritis. Its subcutaneous route of administration allows decrease side effects and increase serum concentration comparing to oral intake, which is associated with drug higher efficacy.

Key words: juvenile idiopathic arthritis, methotrexate, subcutaneous route of administration.