Вплив метотрексату, в залежності від способу його введення, на стан слизової оболонки верхнього відділу шлунково-кишкового тракту у дітей з ЮРА

 

 

Марушко Т.В., Герман О.Б., Андрєєв С.А.

Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика, Київська міська клінічна лікарня швидкої медичної допомоги

 

Резюме: В статті наведена роль різноманітних факторів у розвитку патології  верхнього відділу шлунково-кишкового тракту (ШКТ) у дітей, які страждають на ювенільний ревматоїдний артрит (ЮРА) в залежності від складу комплексної терапії. Особлива увага приділяється порівнянню таблетованої та парентеральної форми основного базисного засобу – метотрексат  (МТТ). Парентеральна форма була представлена препаратом Методжект (Компанія «Медак ГмбХ, Німеччина). Отримані дані свідчать про оптимальний профіль ефективності та безпечності препарату Методжект при тривалому застосуванні у дітей з ЮРА.

Ключові слова: ювенільний ревматоїдний артрит, безпечність фармакотерапії в педіатрії, Методжект.

 

Ювенільний ревматоїдний артрит – це важке, імуноагресивне, хронічне захворювання, розвивається у дітей до 16 років, проявами якого є переважно деструктивно-запальні зміни в суглобах. Перебіг ЮРА характеризується формуванням стійкого оліго- або поліартикулярного суглобового синдрому, хронічним неухильно прогресуючим перебігом, формуванням деструктивних змін в суглобах, і, як наслідок, швидким розвитком інвалідизації хворих, зниженням якості життя, соціальною і психологічною дезадаптацією [3].

Погіршення якості життя та інвалідизація дітей, що страждають на ЮРА, пов'язані не тільки з ураженням опорно-рухової системи, але й з можливим розвитком патології внутрішніх органів, найменш вивченим з яких є ураження шлунково-кишкового тракту (ШКТ) [5].

Більшістю дослідників патологія ШКТ, в першу чергу, розглядається лише як ускладнення проведеної патогенетичної терапії [11,13,17]. Проте, ряд авторів виявили, що побічна дія протизапальної терапії при ЮРА поглиблює важкість вже зміненої слизової оболонки ШКТ, в результаті порушення її трофіки, внаслідок генералізованого васкуліту, що лежить в основі патогенезу цього захворювання [2,3,4,20,27].

Ознаки ураження системи травлення, за даними різних авторів, зустрічаються у 53-88% хворих на РА (ревматоїдний артрит), ювенільні артрити [14,16,18], однак ці ураження часто недооцінюються та залишаються некоригованими. Хворі на ЮРА потребують базисної терапії в максимально ефективних дозах на ранніх стадіях хвороби. Однак при призначенні дітям імунодепресантів перед лікарями постає цілий ряд невирішених проблем. Однією з головних є відсутність універсального препарату, що впливав би на всі ланки патогенезу. Негативну роль відіграє і пізнє призначення препаратів, які здатні призупинити розвиток деструкції суглобів. До того ж, більшість із препаратів, що застосовуються у дорослих, недозволені до використання у дітей.

В терапії ЮРА використовується широкий спектр протиревматичних засобів. До них відносяться: препарати, що модифікують симптоми хвороби (НПЗП, ГК), а також хворобомодифікуючі протиревматичні препарати (хінолінові похідні, сульфасасалазин, метотрексат (МТТ), лефлюнамід, циклофосфан та інші). В останнє десятиліття в терапію активно впроваджуються імунобіологічні препарати.

НПЗП та ГК дають лише тимчасове зменшення больового синдрому і клінічних проявів активності. Достатньо виражений терапевтичний ефект цих препаратів відкинув на другий план розуміння небезпеки ускладнень. Разом з тим багаторічне застосування ГК у дітей, навіть в низьких дозах, часто призводить до незворотніх наслідків, серед яких пригнічення активності системи «гіпоталамус-гіпофіз-кора наднирників», нанізм, остеопороз, артеріальна гіпертензія, схильність до інтеркурентних інфекцій. В дослідженнях, проведених раніше, було відмічено, що ГК не призупиняють розвиток кістково-хрящової деструкції, а в деяких випадках незворотні важкі ускладнення від їх використання дають підстави для обмеження їх застосування в дитячій практиці. Більшість авторів вказують на те, що поєднання НПЗП і ГКС поглиблює ризик розвитку медикаментозних гастропатій [12,21], інші автори навпаки вважають, що одночасний прийом НПЗП і ГКС не призводить до збільшення важкості гастропатій внаслідок можливої протективної дії ГКС при поєднанні з НПЗП [7,8].

Більшість протиревматичних препаратів, дозволених до використання у дітей (хінолінові похідні, препарати золота, сульфасасалазин,) часто залишаються недостатньо ефективними [6].

МТТ залишається препаратом, що найбільш широко використовується для лікування ЮРА та по праву вважається «золотим стандартом» базисної терапії. По механізму дії він є антиметаболітом і його протизапальний ефект не пов'язаний з пригніченням циклоксигенази (ЦОГ). Однак, відомо, що МТТ як цитостатичний засіб гальмує синтез, репарацію ДНК і клітинний мітоз [10,19,2,23,25]. Особливо чутливі до його дії швидкопроліферуючі тканини, якими власне і є епітеліальні клітини слизової оболонки (СО) ШКТ. Це пояснює зниження репаративних можливостей СО під безпосередньою дією цитостатичного препарату. Можливо, що саме на фоні цих порушень, при застосуванні НПЗП і ГКС, виявлені клініко-ендоскопічні та морфологічні зміни будуть більш вираженими; особливо у випадку перорального прийому МТТ, що спонукає до вибору більш оптимального шляху введення – парентерального [19,23,25].

За даними літератури відмічена тенденція до більш частого розвитку ерозій та виразок шлунка на тлі комбінації НПЗП з МТТ [18,19].

Метою нашого дослідження є визначення впливу компонентів комплексної терапії ЮРА, що проводиться, на клініко-інструментальні та морфологічні зміни СО верхнього відділу ШКТ .

Матеріали та методи. Обстежено 92 дитини з ЮРА переважно суглобовою формою  віком від 6 до 18 років - 47 хлопчиків (51,1%) та 45 дівчаток (48,9%); які перебували на стаціонарному лікуванні в кардіоревматологічному відділенні міської клінічної дитячої  лікарні №1 міста Києва протягом 2007-2011 років. Середня тривалість захворювання становила 3,66 ± 2,26 роки.

Згідно діючим стандартам, хворі на ЮРА були рандомізовані в 4 групи: І група – 21 хворий (22,9 %) з ЮРА без лікування, які обстежувались на початку захворювання; ІІ група – 26 дітей (28,2 %) з ЮРА, в схему лікування яких включені НПЗП; ІІІ група – 23 дитини (25%), в комплексну схему терапії яких, окрім НПЗП, включений МТТ перорально; ІV група - 22 хворих (23,9 %) в комплексну схему терапії, окрім НПЗП, включений препарат Методжект (МТТ для парентерального введення).

Добова доза препаратів (НПЗП, ГК, МТТ) розраховувалась у відповідності до прийнятих стандартів в педіатричній ревматології.

Для виявлення клінічного симптомокомплексу ураження органів гастродуоденальної зони був проведений ретельний збір анамнезу, в тому числі сімейного. При опитуванні хворих та їхніх батьків цілеспрямовано уточнювалась наявність гастроентерологічних скарг, їх характер та тривалість раніше проведеного лікування, зв’язок виникнення диспепсії з початком терапії.

Хворим проводилася ЕГДС з прицільною біопсією. Для гістологічного дослідження забирали  по два зразки тканин з тіла шлунка і 2-3 зразки – з антрального відділу, згідно рекомендацій Аруїн Л.Й та співавт. [1], та визначенням H. pylori.

Для оцінки морфологічних змін CОШ використовували візуально-аналогову шкалу для напівкількісного визначення вираженості запалення, стадії гастриту, наявності атрофії, кишкової метаплазії та ступеня колонізації Н.Рylori [1]. В якості рангів використовували наступні значення: 0 - відсутність ознаки; 1 - слабкий ступінь вираженості ознаки; 2 – помірний ступінь; 3 – виражена ознака.

При вивченні біоптатів СОШ звертали увагу на стан компонентів СО в трьох компартментах: I- покривно-ямковий епітелій; II- перешийкова зона (істмічний відділ, проліферативний компартмент); III – дно залоз (середня та нижня третина залоз до базальних відділів). Морфометрія включала вимірювання товщини СОШ, висоти залоз та глибини ямок. Розраховували середнє арифметичне за кожним показником і визначали їх співвідношення: 1) довжина зони покривно-ямкового епітелію / довжина зони секреторного епітелію (ПЯЕ/СЕ); 2) довжина зони покривно-ямкового епітелію / товщина слизової оболонки (ПЯЕ/СОШ); 3) довжина зони секреторного епітелію/товщина слизової оболонки (СЕ/СОШ).

Результати дослідження та їх обговорення.

У більшості 48 (52,8%) дітей хворих на ЮРА в клініці домінував ізольований диспепсичний синдром (відчуття раннього насичення, тяжкість, біль в епігастральній ділянці, зниження апетиту, нудота). У 9 (9,2%) хворих домінуючим був рефлюксний синдром, що характеризувався типовими симптомами - печією, відчуттям грудки за грудиною, відрижкою (таблиця 1).

Таблиця 1

Показники якості життя в балах по шкалі оцінки тяжкості гастроентерологічних симптомів (Gastrointestinal Simptom Rating Scale)

Шкали опитувальника GSRS	Групи				Контроль*
	І (n=21)	ІІ (n=26)	ІІІ (n=23)	ІV (n=22)
Абдомінальний біль	4,1±2	7,6±0,5	11,3±1,7	9,5±1,6	2±1#
Диспепсичний синдром	14,3±0,1	22,4±1,0^^	24,5±1,2^^	9,7±1,2	6,2±2,1#
Рефлюксний синдром	16,9±2,3^^	7,1±3,1	9,3±0,6	7,1±0,3	4,7±1,6
Синдром діареї	11,2±2,7	14,2±0,4	10,9±1,1	9,8±2,0	4,8±1,4#
Синдром обстипації	13,7±1	14,3±2,0	11,5±1,7	7,5±0,8	4,5±1,5#
Сумарний бал	60,2±1,6	65,6±1,3^^	67,5±2,1^^	43,6±0,8	22,2±1##

* - контрольні значення взято з літератури

різниця в порівнянні з контролем достовірна при: # - р<0,05; ## - р<0,01

міжгрупова різниця достовірна при: ^ - p<0,05; ^^ - р<0,01

На момент надходження до стаціонару у дітей ІІ та ІІІ групи в клінічній картині превалював диспепcичний синдром, вираженість якого складала 22,4±1,0 та 24,5±1,2 бали за шкалою GSRS. У дітей І групи переважав рефлюксний синдром – 16,9±2,3 балів, що мав свої відмінні риси: домінування скарг на відрижку «гірким», «повітрям» над печією. Больовий синдром був менш характерним і складав - 4,1±2 бали.

В групі дітей, що приймали Методжект вираженість диспепсичного та рефлюксного синдромів була достовірно нижче і складала 9,7±1,2 та 7,1±0,3 балів відповідно (міжгрупова різниця достовірна при р<0,01; різниця в порівнянні з контролем достовірна при р=0,04 для диспепсичного синдрому та наближується до достовірної – р=0,058 – для синдрому рефлюксу).

Вищий загальний бал, що характеризує зниження якості життя спостерігався у дітей з ІІ та ІІІ групи - 65,6±1,3 та 67,5±2,1 балів відповідно, у дітей І та ІV груп він склав - 60,2±1,6 та 43,6±0,8 бали (р<0,01).

Будь-яких неприємних відчуттів з боку органів травлення не відчували 35 (38,04%) хворих.

Оцінка кислотоутворюючої функції шлунка за результатами короткочасної рН - метрії встановила, що у пацієнтів з ЮРА достовірно частіше (р=0,039) реєструється нормоацидність – 66 (71,7%) обстежених, тобто спостерігається збереження кислотоутворюючої функції основних залоз, як в базальну, так і стимульовану фази з компенсованою кислото нейтралізуючою функцією. Статистично достовірних залежностей між групами не виявлено (р<0,05).

Серед ендоскопічних ознак ураження СОШ на тлі ЮРА, специфічним виявилось: поєднане ураження тіла та вихідного відділу шлунка. Ендоскопічна картина СОШ у дітей досліджуваних груп характеризувалася переважанням помірного та легкого ступеня вираженості гіперемії слизової оболонки шлунка у дітей ІV групи (1 (1,7%±0,02%)) та 5 (8,7%±0,4%)) випадків відповідно) в порівнянні з випадками ІІІ групи, де переважав виражений ступінь гіперемії - 5 (8,7%±1,2%) випадків (р=0,031). Поверхневі і тотальні форми ураження переважали над обмеженими та гіпертрофічними варіантами. У 39 дітей (40,2%±3,34%) спостерігалась незмінена ендоскопічна картина СО верхніх відділів ШКТ. З достовірністю, яка наближується до статистично достовірної (р=0,062) встановлено переважання випадків з ендоскопічно інтактною СО верхніх відділів ШКТ у дітей ІV групи.

Відмінність між відносною частотою поєднаної появипевного патерну ендоскопічних змін СО верхніх відділів ШКТ при кожному з 4-х типів медикаментозної терапії встановлювали за результатами визначення критерію χ² мак Немара. Виявлено статистично достовірні відмінності для поверхневих змін (χ²=38,215, р=0,011), ерозивних змін (χ²=87,360, р=0,023), нормальної ФЕГДС картини СО верхніх відділів ШКТ та  прийомом НПЗП (χ²=20,03 р=0,041). Не виявлено статистично достовірної відмінності поєднаної появи нормальної ФЕГДС картини СО верхніх відділів ШКТ та прийомом перорального МТТ (χ²=617, р=0,749). Для уточнення «спрямованості» виявлених статистично-достовірних відмінностей проведено кореляційний аналіз тау Кендала, за результатами якого встановлено помірний прямий кореляційний зв'язок між Методжектом та відсутністю ендоскопічних змін (коефіцієнт кореляції +0,24, р<0,05), між прийомом НПЗП та наявністю поверхневих змін СО верхніх відділів ШКТ (коефіцієнт кореляції +0,43, р<0,01). Крім того, встановлено сильний від’ємний кореляційний зв’язок між прийомом МТТ перорально і відсутністю ендоскопічних змін СО (коефіцієнт кореляції - 0,63, р<0,05) (Таблиця 2).

Таблиця 2

Гістологічні зміни в слизовій оболонці шлунка у дітей з ЮРА

в групах дослідження (Me±SD)

Примітка ¹ - позначено справжня атрофія / невизначена атрофія.

Міжгрупова різниця достовірна при: * р<0,05, ** р<0,01

 

Загалом встановлено наступні особливості:  при ендоскопічному дослідженні спостерігається недооцінка вираженості запальних змін органів ШКТ та має місце гіподіагностика гастриту та гастродуоденіту (хибно позитивний результат); частота випадків нормальної гістологічної структури СОШ переважала у дітей молодшого шкільного віку в порівнянні з дітьми старшої вікової групи – 19,2 % та 14,0% відповідно.

В біоптатах СОШ хворих ІІ групи  морфометрично визначалося зменшення в 1,2-1,3 рази зони покривно-ямкового епітелію, секреторного епітелію, товщини СОШ порівняно з групою без лікування. Загальний нормований індекс для даної групи склав -0,26, що вказує  на  виражену дезорганізацію в компартментах СОШ. Негативне значення показників в порівнянні з групою хворих, що не отримували лікування свідчить про напрям структурних перетворень СО, обумовлений специфікою лікування.

При дослідженні матеріалу ІІІ групи морфометрично виявлено зменшення (в 1,4 рази порівняно з групою нелікованих дітей з ЮРА)  зон покривно-ямкового епітелію, секреторного  епітелію, і зменшення в 1,2 рази товщини слизової оболонки при нормованому значенні -0,73, -0,79, -0,47 відповідно. Нормований індекс морфометричних зон шлунка склав -0,34.

При дослідженні матеріалу ІV групи встановлено зменшення індексів ПЯЕ/СОШ, СЕ/СОШ, що свідчать про відносне збільшення компартментів  слизової оболонки шлунка. Загальний нормований індекс склав -0,15 для СОШ  при ступені коливання показників в межах до 10% від рівня хворих І групи.

Таким чином, результати наших досліджень свідчать, що характер медикаментозної терапії впливає на активність та тяжкість запального процесу в СОШ. Так, при проведенні лікування  по схемі з включенням МТТ перорально та в групі з лікуванням НПЗП, морфологічна картина СО відповідає вираженому активному запаленню. Виявляються структурні зміни як епітеліального пласта, так і базальної мембрани. В групі хворих, що приймали Методжект,  морфологічна картина СОШ відповідає критеріям слабо активного або неактивного гастриту. При цьому епітеліальний пласт зберігає свою структуру на більшій протяжності біоптату.

Істотною є також і міжгрупова відмінність в показнику ступеня заселення H.pylori в СО антрального відділу шлунку: в ІІ та ІІІ групі цей  показник в 1,5 рази вищий ніж у хворих I та  IV груп. Це можна трактувати не лише як загальну тенденцію ассоційованості ЮРА з хронічною персистуючою інфекцією, в тому числі і хелікобактерною, а й припустити, що в розвитку патологічних змін у хворих ІІ та ІІІ груп провідну роль відіграють інфікування H.pylori разом з пероральним прийомом МТТ та НПЗП.  У хворих IV групи, в комплексну схему терапії яких крім НПЗП був включений Методжект, більше значення мають мікроциркуляторні порушення, пов'язані з патогенезом основного захворювання при відсутності виражених (статистично достовірних) відмінностей між основними показниками І групи.

Висновки

1. Аналіз клінічного симптомокомплексу ураження органів гастродуоденальної зони та дослідження якості життя за допомогою україномовного спеціалізованого опитувальника гастроентерологічного хворого GSRS у дітей з ЮРА виявив, що в групі дітей, які приймали Методжект вираженість диспепсичного та рефлюксного синдромів була достовірно нижчою. Вищий загальний бал, що характеризує зниження якості життя спостерігався у дітей з ІІ та ІІІ групи - 65,6±1,3 та 67,5±2,1 балів відповідно, у дітей І та ІV груп він склав - 60,2±1,6 та 43,6±0,8 бали (р<0,01).
   1.  Зміни стану слизової оболонки шлунка у дітей з ЮРА залежать від комплексу медикаментозної терапії: при призначенні НПЗП переважають морфологічні ознаки запалення з помірною активністю, при  пероральному прийомі МТТ спостерігається виражена активність запалення в СО антрального відділу шлунка, при парентеральному призначенні МТТ виявляється морфологічна картина слабкого або поверхневого запалення.
   2. У дітей з ЮРА оптимальним є проведення ендоскопічного обстеження з біопсією, які  дозволять об’єктивізувати розвиток гастродуоденальної патології, своєчасно виявити фактори ризику та виділити з численних ланок патогенезу внесок медикаментозно-індукованого ушкодження слизової оболонки шлунка.
   3. Парентерельне застосування МТТ (препарат Методжект) продемонструвало значно менше побічних реакцій зі сторони ШКТ ніж таблетована форма. Тому слід віддати перевагу парентеральному шляху введення МТТ, що дозволить збільшити кількість пацієнтів  і тривалість лікування базисною терапією, при дотриманні моніторингу побічних реакцій.