Современные подходы к базисной терапии ювенильного ревматоидного артрита

 

 

Омельченко Л.И., Ошлянская Е.А.

ДУ «ИПАГ АМНУ», г. Киев

 

Лечение хронических воспалительных заболеваний суставов является одной из актуальных проблем детской ревматологии. Согласно современным представлениям, к ювенильным хроническим артритам (по МКБ-10 - ювенильным идиопатическим артритам) относятся воспалительные заболевания суставов, начавшиеся в возрасте до 16 лет, имеющие сложный этиопатогенез и иммуногенетическое происхождение, хроническое течение и неоднозначный прогноз и исход патологического процесса. Все ювенильные хронические артриты негативно влияют на качество жизни больного ребенка, характеризуются прогрессирующим течением с высокой вероятностью ранней инвалидизации [1, 2].

Термин "ювенильный хронический артрит" применим в диагностически сложных случаях как диагноз наблюдения и подлежит уточнению в течение 3–6 месяцев от дебюта заболевания [2]. При этом в процессе верификации диагноза необходимо исключить рецидивирующие артриты вирусной или бактериальной этиологии, дифференцировать ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА), псориатический артрит и ювенильные спондилоартропатии (ЮСА), т.к. они имеют разные молекулярно-генетические основы, мишени и механизмы иммунной атаки,  а, следовательно, разные подходы к терапии. При установлении диагноза ЮРА важно выделить вариант его течения, в зависимости от которого определяют объем и тактику лечения. Отсутствие этиотропной терапии ЮРА обусловливает          патогенетический             характер    лечения,      при этом

состав препаратов комплексной терапии зависит

от активности, особенностей клинического течения заболевания, оценки его прогностических факторов и факторов терапевтического риска  [3-5].

На 5-м заседании Международной лиги ВОЗ по борьбе с ревматизмом (1993 г.) противоревматические лекарственные препараты были разделены на группы модифицирующих симптомы заболевания и контролирующих его течение.

Сегодня, когда арсенал противоревматических средств значительно расширился, он по-прежнему включает две основные группы препаратов: противовоспалительные средства, которые не могут остановить прогрессирование болезни и деструкцию суставов (нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и глюкокортикостероиды (ГКС)), и средства базисной терапии. Накопленные в последние годы сведения о тонких молекулярных механизмах ревматического воспаления и об особенностях цитокиновой регуляции системы иммунитета способствовало дальнейшему  совершенствованию базисного лечения ЮРА, которое включает препараты биологического действия [6-9, 10].

Болезнь-модифицирующие базисные лекарственные средства оказывают свой эффект за счет подавления гиперактивации иммунной системы. Наиболее часто с этой целью используется иммуносупрессивное действие цитостатиков, аминохинолиновых препаратов и сульфаниламидов. Доказано, что назначение базисной терапии на ранних стадиях заболевания благоприятно сказывается на прогнозе ЮРА и предотвращаяет тяжелую инвалидизацию больного ребенка [10-14].

К препаратам базисного лечения при ЮРА предъявляются определенные требования: они должны обладать способностью вызывать не только клиническую, но и лабораторную ремиссию заболевания; сохранять лечебный эффект спустя некоторое время после их отмены; и тормозить процессы костной и хрящевой деструкции.

К основным механизмам их действия относится способность подавлять пролиферацию не только иммунокомпетентных клеток, но и синовиоцитов и фибробластов, что позволяет купировать различные звенья аутоиммунного воспаления. Особенностью всех средств базисной терапии является медленное развитие значимого клинического эффекта (обычно в течение 1–3 месяцев от начала приема), поэтому другим названием этой группы фармакологических средств является "медленно действующие противоревматические препараты" [5, 15]. К базисным препаратам первого ряда относится метотрексат, лефлуномид, циклоспорин А, сульфасалазин. При недостаточной эффективности монотерапии каким-либо из базисных препаратов при ЮРА может использоваться комбинированная базисная терапия препаратами первого ряда, но у детей допустимо одновременное применение не более двух базисных средств  [1,9,15,16].

Препаратом выбора при лечении ЮРА среди иммуносупрессивных средств первого ряда на протяжении последних десятилетий остается цитостатический препарат метотрексат, относящийся к группе антиметаболитов, ингибирующий дегидрофолатредуктазу и другие фолат-зависимые ферменты в организме человека (тимидилатсинтетазу и 5-аминоимидазол-4-карбоксамидорибонуклеотид), что приводит к нарушению синтеза ДНК в быстроделящихся клетках. Высвобождение аденозина за счет подавления активности фолат-зависимых ферментов способствует развитию антивоспалительного эффекта метотрексата даже в низких дозах, при отсутствии подавления дегидрофолатредуктазы. Модуляция метаболизма аденозина приводит к ингибированию активности провоспалительных цитокинов (интерлейкинов 1, - 2, - 6; интерферонов и фактора некроза опухолей), способствует аденозин-индуцируемой вазодилатации. Иммуносупрессивному эффекту низких доз метотрексата способствует и подавление им восстановления метионина. Выявлены также его свойства индуцировать апоптоз клеток и изменять экспрессию генов, кодирующих синтез цитокинов. В организме под влиянием метотрексата подавляется рост моноцитарного ростка за счет апоптоза моноцитарных клеток, одновременно, в связи со стимуляцией тканевого ингибитора трансаминаз уменьшаются деструктивные процессы в суставообразующих структурах [17,18].

Метотрексат используется в ревматологической практике более 40 лет, обладает доказанной в многочисленных исследованиях высокой эффективностью, хорошей переносимостью и является препаратом сравнения при оценке эффективности и безопасности других средств базисной терапии. Антифолатным эффектом метотрексата объясняются и развивающиеся при его применении побочные эффекты: диспептические явления, угнетение миелопоэза, гепатотоксичность, лимфаденопатия, поражение легких, канцерогенное и тератогенное действие. В связи с этим, обязательно проводится тщательное клиническое обследование больного до его назначения и регулярное мониторирование изменений в процессе лечения: исключается персистенция вирусов гепатитов, контролируется рентгенография органов грудной клетки, общий и биохимический анализ крови.

Метотрексат при лечении ЮРА применяют перорально или парентерально в низких дозах один раз в неделю. Оптимальное соотношение иммуносупрессивного эффекта и степени токсичности препарата при лечении метотрексатом большинство ревматологов отмечают при введении 15–20 мг/м2 поверхности тела в неделю [19,20]. Увеличение дозы свыше 25 мг/м2 в неделю повышает частоту побочных реакций. С целью предупреждения развития токсических эффектов метотрексата в ревматологической практике рекомендуется назначение фолиевой кислоты по 1-5 мг в сутки через сутки после приема метотрексата. В день приема метотрексата целесообразно также по возможности отменить прием НПВП, в первую очередь, диклофенака натрия. С целью повышения естественной резистентности организма к интеркуррентным инфекциям может быть предложено одновременное назначение препаратов интерферонового ряда в течение 1,5-3 месяцев. Иммуносупрессивные препараты второго ряда (циклофосфамид, хлорамбуцил, азатиоприн) используются в педиатрической практике значительно реже вследствие большей частоты нежелательных реакций.

Различают несколько основных вариантов течения ЮРА, в зависимости от которых может отличаться прогноз заболевания и, соответственно, терапевтическая тактика - моно- (или олиго-) артрит (имеющий три основных серологических субтипа), полиартрит (серопозитивный или серонегативный по ревматоидному фактору) и системный вариант (с дебютом в виде синдрома Стилла или аллергосепсиса Висслера-Фанкони).

Согласно данным клинического регистра больных отделения заболеваний соединительной ткани у детей ГУ «ИПАГ АМНУ» среди наблюдаемых в течение 10 лет 209 больных ювенильными хроническими артритами 20,57% госпитализированных составили пациенты с ревматоидным олигоартритом, 18,18% больных имели полиартритический вариант ЮРА и 54,06% - системный вариант заболевания, оставшиеся 7,09 % детей наблюдались как ювенильный хронический артрит, который в катамнезе был расценен как ЮСА и псориатический артрит.

Позитивный по антинуклеарным антителам олигомоноартрит чаще встречался у девочек младшего возраста. При таком варианте течения ЮРА несимметрично поражались коленные, голеностопные суставы, иногда отдельные пальцы на руках. Главная опасность заключается в возможном развитии тяжелого поражения глаз.

Основным методом лечения ревматоидных олигоартритов остаются различные НПВП. При недостаточной их эффективности при этом варианте заболевания показано внутрисуставное введение ГКС (метилпреднизолона ацетата или бетаметазона). У детей младшего возраста не потеряли свою актуальность хинолиновые производные (предпочтительно гидроксихлорохин) из расчета 6-8 мг/кг в сутки после ужина. При неэффективности проводимой терапии в течение 6 месяцев назначается иммуносупрессивная терапия, при этом препаратом выбора является метотрексат в дозе 7,5-10 мг/м2/нед. При развитии переднего увеита целесообразно максимально раннее назначение иммуносупрессивной терапии метотрексатом, а в случаях его тяжелого течения - в комбинации с циклоспорином (3,5–5 мг/кг/сут).

Классический полиартритический вариант течения ЮРА чаще развивается у девочек старшего возраста и представляет собой аналог взрослой формы ревматоидного артрита, особенно, при выявлении ревматоидного фактора. При этом варианте поражаются мелкие суставы кистей и суставы нижних конечностей, быстро вовлекаются практически все суставы, в том числе, шейный отдел позвоночника и височно-нижнечелюстной сустав. Именно при таком варианте течения ЮРА больным необходимо максимально раннее назначение иммуносупрессивной терапии. Препаратом выбора также является метотрексат, назначаемый в несколько большей дозе: 12–15 мг/м2/нед, преимущественно, подкожно или внутримышечно с целью более быстрого развития эффекта. При недостаточной его эффективности в отношении контроля над заболеванием в течение 6–12 месяцев доза метотрексата может быть увеличена до 20 мг/м2/нед при условии хорошей переносимости. Эффективность и переносимость метотрексата улучшается при сочетании с интраартикулярным или пероральным (в дозе не более 0,5 мг/кг) назначением ГКС с их последующей отменой. При неэффективности высоких доз метотрексата в течение 3–6 месяцев и/или появлении его побочных действий целесообразно использование комбинированной терапии метотрексата в меньшей дозе (10–12 мг/м2/нед) с циклоспорином или лефлуномидом [1,15].

Самый тяжелый вариант течения ЮРА - это системный вариант. Он сопровождается высокой лихорадкой, сыпью, лимфаденопатией, гепатоспленомегалией. Могут развиваться поражения различных внутренних органов, проявления васкулита и полисерозита. Суставной синдром в дебюте представлен артралгиями и/или нестойкими синовиитами. Однако у некоторых больных очень быстро могут развиваться деструктивные изменения в суставах. Программа лечения пациентов с системным вариантом ЮРА предусматривает обязательное одновременное назначение ГКС и базисных средств, также преимущественно метотрексата в среднетерапевтической дозе 10 мг/м2 в неделю. При благоприятном клиническом течении болезни после отмены противовоспалительных препаратов может продолжаться монотерапия метотрексатом в течение нескольких лет или пожизненно.

Необходимо помнить, что терапия метотрексатом не оказывает существенного влияния на выраженность системных проявлений ЮРА. Ее эффективность может быть оценена не ранее, чем через 2-3 месяца от начала.

Анализ ответа пациента на проводимую терапию предусматривает возможности изменения первоначальной тактики лечения. В качестве модификации терапии системного варианта ЮРА метотрексатом при недостаточной ее эффективности может быть предложено:

-         дополнительное к пероральному применению ГКС внутрисуставное введение их пролонгированных форм в «активные» суставы;

-         замена на парентеральный (внутримышечный или подкожный) путь введения метотрексата и (или) увеличение его дозы до 15–20 мг/м2/нед

-         замена базисного препарата на циклоспорин (3,5–5 мг/кг) или азатиоприн 1,5 мг/кг/сут [2,12,21].

В последние десятилетия появились обнадеживающие результаты лечения некоторых аутоиммунных заболеваний с помощью препаратов биологического действия - цитокинов и их рецепторов. Согласно проведенным исследованиям, практически все эти новые препараты для базисной терапии рекомендуется применять только при предшествующей неэффективности комбинированной цитостатической терапии в течение года в сочетании с метотрексатом.

В настоящее время также определены показания для назначения сочетанной иммуномодулирующей (внутривенные иммуноглобулины) и антибактериальной и/или противовирусной терапии для лечения хронических персистирующих вирусной, бактериальной и смешанной (оппортунистической) инфекций на фоне базисного лечения ЮРА [22].

По сравнению с другими препаратами, применяемыми для лечения ЮРА, при использовании метотрексата отмечается максимальная «удерживаемость» пациента на терапии, составляющая в среднем, согласно данным литературы, около 63% больных в течение 5-летнего наблюдения [11-13].

Согласно данным клинического регистра больных нашей клиники  из 209 больных ЮРА метотрексат в составе комплексной терапии получали 103 (49,28%) пациента, из них 4 детей - в составе комбинированной базисной терапии (2 – метотрексат и делагил, 1 – метотрексат и сульфосалазин, 1 – метотрексат и циклофосфамид). Из всех пациентов, получавших лечение метотрексатом, терапия была прекращена в связи с развитием побочных эффектов только в 5 случаях (в 1 случае – пульмонита, в 1 случае – туберкулеза, в 3 случаях – гепатотоксичности), кроме того у 19 пациентов отмечена неудовлетворительная переносимость метотрексата – возникновение в течение первых 2-4 недель приема тошноты, рвоты, изжоги, метеоризма, болей в животе, требовавших назначения дополнительных лекарственных средств. Однако, вследствие плохой переносимости терапия метотрексатом была отменена только у 3 пациентов, хотя диспептические нарушения в процессе терапии выявлялись в среднем у 56 % наблюдаемых нами больных ЮРА, у детей, ранее получавших лечение – в 66,98% случаев - с практически равной частотой в группах детей, получавших и не получавших метотрексат.

Возникновение диспептических явлений в процессе лечения метотрексатом объясняют снижением репаративных возможностей слизистых желудочно-кишечного тракта за счет нарушения клеточного цикла в быстроделящихся эпителиоцитах слизистой оболочки под непосредственным влиянием цитостатического препарата. Однако, нельзя исключить потенциирование побочных реакций при приеме метотрексата  в связи с назначением в составе комплексной терапии ЮРА детям нестероидных и стероидных противовоспалительных средств.

В нашей клинике в 2007-2009 гг. проводились исследования, выявившие наличие нарушений микробиоценоза кишечника у всех больных ЮРА. In vitro была доказана способность метотрексата дозозависимо подавлять рост лактобацил [23]. Этот факт объясняется частичной утилизацией микроорганизмами метотрексата и может приводить к необходимости повышения дозы препарата для достижения терапевтического эффекта у пациента, что также увеличивает риск развития побочных реакций. Кроме этого, развитие дисбиотических нарушений также усугубляет течение диспептического синдрома у детей с ЮРА и требует коррекции медикаментозной терапии.

При неудовлетворительной переносимости препарата, возникает необходимость выбора более оптимального в таких случаях – парентерального - пути введения [23-25].

Преимуществами парентерального введения метотрексата являются:

- лучшая биодоступность препарата, независимая от степени его индивидуальной абсорбции (последняя может варьировать в пределах 20-80% от вводимой дозы). При этом биодоступность при подкожном и внутримышечном введении существенно не отличается;

- лучшая переносимость, регистрируемая, согласно данным предшествующих исследований, даже при назначении доз до 45 мг/нед (у взрослых);

- более высокая биодоступность препарата при его парентеральном введении обусловливает и его большую эффективность при парентеральном применении, чем при назначении равных доз энтерально;

- более быстрое наступление клинического эффекта;

- доказанная безопасность применения у детей, меньшее количество регистрируемых нежелательных эффектов терапии;

- сохранение позитивного влияния на замедление деструктивных процессов в суставах и процессов роста длинных рубчатых костей.

Фармацевтической компанией «Медак ГмбХ» (Германия) был выпущен препарат «Методжект», представляющий собой раствор метотрексата для инъекций [24]. Его преимуществами по сравнению с другими инъекционными препаратами метотрексата являются:

- безопасность для окружающих в связи с отсутствием контакта с цитостатическим препаратом и возможности его проливания;

- удобство для пациентов в связи с четким дозирование дозы: 7,5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг или 25 мг метотрексата в маркированных разным цветом шприцах для самостоятельного введения;

- стабильность раствора и возможность его хранения в течение 2 лет при комнатной температуре;

- экономия времени медработников и пациентов;

- возможность контроля проводимой терапии при недостаточном комплайенсе с ребенком;

- возможность использования для подкожного введения, что обеспечивается небольшим объемом препарата и способствует его депонированию и максимальной эффективности при минимальной терапевтической дозе.

         В нашей клинике препарат Методжект был назначен 20 детям с ЮРА в возрасте 1,5-16 лет. Из них 7 детей были с системным вариантом заболевания, у 2-х пациентов был диагностирован серопозитивный полиартрит, в остальных случаях - АНА-позитивный олигоартрит. Активность заболевания была в пределах І-ІІ степени активности воспалительного процесса. 

В 9 случаях методжект применялся в качестве стартовой терапии для достижения более быстрого эффекта, в 11 случаях он был назначен при в качестве замены таблетированного метотрексата у детей с жалобами на тошноты и рвоты.

Всем пациентам была назначена терапия препаратом методжект в дозе 10 мг/м2/нед. Параллельно дети с олигоартритом и 1 ребенок с полиартритом получали НПВП - диклофенак натрия в дозе 2-3 мг/кг, а 1 ребенок с полиартритом и дети с системными формами заболевания - глюкокортикостероиды (метилпреднизолон) в дозе 0,5-1 мг/кг по преднизолону.

         В процессе наблюдения у пациентов оценивались основные суставные и внесуставные проявления заболевания при госпитализации и через 6 недель после назначения методжекта (табл. 1 и рис. 1).

 

Таблица 1 - Динамика суставного синдрома в процессе терапии больных ЮРА

 

Показатель

олиго- и полиартрит

системный вариант

до

после

до

после

Болевой индекс

132,6±

±12,78

(53,8±

±12,1)*

156,2±±11,2

(29,4±

±2,31)*

Суставной индекс

100,1±

±13,2

(43,1±

±8,2)*

123,1±

±6,51

(36,8±

±1,7)*

Воспалительный индекс

49,21±

±2,1

(11,3±

±1,1)*

55,32±

±4,1

(9,68±

±1,2)*

Число пораженных суставов

6,98±

±1,09

4,96±

±0,87

7,21±

±1,23

3,12±

±0,65

Индекс повседневной активности

1,49±

±0,09

(0,64±

±0,1)*

1,88±

±0,08

(1,01±

±0,12)*

Выраженность пролиферативных изменений околосуставных  тканей

1,71±

±0,09

(1,12±

±0,1)*

0,84±

±0,29

0,61±

±0,14

Примечание. * - разница достоверна при сравнении с показателем до лечения (р<0,05).

 

Результаты анализа динамики суставного синдрома у больных ЮРА в процессе выявил позитивное влияние проводимой терапии.

 

Рис. 1.Количество обследованных детей с проявлениями суставного синдрома у детей с ЮРА на фоне лечения

 

Согласно проведенному динамическому наблюдению, назначение комплексной терапии противовоспалительными препаратами и базисными средствами (методжект) имело достаточную эффективность и в отношении частоты и выраженности основных внесуставных симптомов заболевания (табл. 2).

 

Таблица 2 - Динамика некоторых клинических синдромов под влиянием комплексной терапии с включением методжекта у больных ЮРА (частота выявления и степень выраженности синдрома)

(М±m)

Синдром

До лечения

После лечения

частота (%)

выраженность (балллы)

 частота (%)

выраженность (баллы)

Интоксикационный

100

1,8±

±0,06

8

(32)*

1,29±

±0,15*

Гипертермический

53,3

0,92±

±0,09

0

(0,43±

±0,06)*

Лимфопролифе-ративный

73,3

1,45±

±0,16

53,3

(1,22±

±0,05)*

Примечания:

средняя степень выраженности выражена в условных единицах - баллах, где 0 баллов соответствует отсутствию проявлений, 1 – незначительным проявлениям признака, 2 – умеренным, а 3 – максимальным.

* - разница достоверна при сравнении с показателем до назначения методжекта (р<0,05).

 

   

               

Положительная клиническая динамика сопровождалась нормализацией лабораторных показателей и снижением лабораторных признаков активности воспалительного процесса (табл. 3, рис. 2).

 

 

Рис. 2 - Средние значения некоторых показателей общего анализа крови у больных ЮРА в процессе терапии методжектом

 

Как видно из таблицы 3, в процессе лечения ЮРА в течение 6 недель наблюдения у больных детей при сохранении общей тенденции к гиперпротеинемии отмечено достоверное снижение степени гипергаммаглобулинемии.

 

Таблица 3 - Динамика показателей протеинограммы у больных ЮРА

 (М±m)

Показатель

До лечения

После лечения

Общий белок, г/л

85,74±0,79

83,30±0,64

Альбумины, %

47,91±0,64

50,1±0,54

a1-глобулины, %

8,78±0,15

8,96±0,16

a2-глобулины, %

11,27±0,19

10,61±0,14

b-глобулины, %

12,23±0,20

(14,61±0,14)*

g-глобулины, %

19,63±0,36

(16,63±0,33)*

Соотношение альбуминов и глобулинов

0,92±0,03

(1,11±0,02)*

Примечание: * - разница достоверна при сравнении с показателем до лечения (р<0,05)

 

                Поскольку фракция гаммаглобулинов периферической крови представлена в основном иммуноглобулинами, у больных ЮРА в процессе терапии, были проанализированы показатели иммунной системы. При этом отмечена тенденция к нормализации основных иммунологических показателей в процессе лечения (табл. 4).

Из таблицы видно, что проведение комплексной терапии ЮРА с включением методжекта в течение 6 недель способствует снижению, прежде всего, относительного количества Т-хелперных лимфоцитов, в том числе  активированных и регуляторных Т-лимфоцитов, что и способствует нормализации количества иммуноглобулинов и уменьшению образования иммунных комплексов. Улучшение иммунологических показателей свидетельствует о подавлении иммунного воспаления под влиянием цитостатического действия метотрексата и глюкокортикостероидов.

Нарастание числа маркеров апоптоза (CD95+) на активированных лимфоцитах периферической крови у детей с ЮРА в процессе лечения отражает проапоптотическую активность метотрексата, что также способствует уменьшению количества активированных клеток в циркулирующей крови и формированию иммунологической ремиссии заболевания.

 

Таблица 4 – Динамика некоторых иммунологических показателей у больных ЮРА в процессе лечения с включением методжекта

 (М±m)

Показатель

До

лечения

После лечения

CD3+-лимфоциты, %

68,90±1,89

69,29±1,66

CD3+CD4+-лимфоциты, %

46,26±1,18

(38,62±1,21)*

Активированные

(CD3+ CD4+CD25+)

43,3±4,7

35±6,6

Регуляторные (CD3+ CD4+CD25hi+ CD127low+)

11,4±0,2

9±0,2

Активированные Т-лимфоциты CD3+CD95+, % от Т-лимфоцитов

28,71±1,60

(57,19±5,79)*

CD3+CD8+-лимфоциты, %

25,97±1,45

26,5±1,35

CD3-CD19+-лимфоциты, %

14,97±1,22

15,25±1,39

CD3-CD16/56+-лимфоциты, %

8,53±1,16

9,68±1,22

CD3+CD4+/

CD3+CD8+-соотношение

2,11±0,21

1,65±0,31

Общее количество иммуноглобулинов, г/л

18,43±0,34

(12,76±0,41)*

Циркулирующие иммунные комплексы, г/л

4,98±0,85

3,33±0,12

        Примечание:* - разница достоверна при сравнении с показателем до лечения (р<0,05)

        

         Таким образом, согласно нашим клиническим исследованиям, комплексная терапия ЮРА с включением методжекта в качестве препарата базисной терапии в течение 6 недель показала свою высокую эффективность у 90% больных, которая в целом была сопоставима с эффективностью энтерального приема метотрексата. По данным ретроспективного анализа клинического регистра историй болезни пациентов нашего отделения, в течение 6 недель от начала терапии среди 96 пациентов, получавших метотрексат перорально, она составляла 84,37%. Однако, для более корректной оценки эффективности методжекта и его преимуществ перед энтеральным приемом таблетированных форм метотрексата требуется увеличение числа и длительности наблюдений.

         При оценке переносимости терапии методжектом учитывались жалобы диспептического характера и проводилась оценка данных объективного осмотра. При этом ни у одного пациента не потребовалось отмены препарата (или коррекции его дозы) или назначения дополнительной терапии антацидами, обволакивающими и противорвотными средствами. В связи с этим, переносимость методжекта с учетом оценки ее и врачом, и пациентами или их родителями была в 100 % случаев расценена как хорошая.

         В связи с удобной формой шприца и качеством прилагаемых игл, легкой обучаемости пациентов для самостоятельного введения ими или родителями, дети не выражали недовольства необходимостью введения препарата и не отмечали болезненности в месте инъекций, что соответствовало данным литературы [25-27].

         Побочных эффектов в процессе лечения методжектом также не было выявлено, что, возможно, обусловлено относительно коротким сроком наблюдения пациента.

         В дальнейшем, всем больным, которым был впервые назначен методжект в качестве средства базисной терапии, а также детям, у которых проводилась замена лечебной формы метотрексата в связи с плохой переносимостью таблетированных форм метотрексата, было рекомендовано продолжение терапии методжектом с возможной коррекцией дозы через 6 месяцев.

 

Выводы

 

         При постановке диагноза ЮРА базиная терапия должна быть назначена в найболее ранние сроки. При этом препаратом выбора остается метотрексат. "Методжект" ("Медак ГмбХ, Германия) является эффективным препаратом метотрексата и может быть использован для лечения ЮРА. Он обладает хорошей переносимостью и удобен для применения в составе комплексной терапии этого заболевания. Больному может быть рекомендовано назначение методжекта как препарата с менее выраженными побочными реакциями в  дебюте лечения для ускорения индуцирования ремиссии и для проведения полного курса иммуносупрессивной терапии - при плохой переносимости таблетированных форм метотрексата в анамнезе.

Литература

 

  1. Современная стратегия и тактика фармакотерапии ювенильных артритов /Кузьмина Н.Н., Никишина И.П., Салугина С.О. // РМЖ
    14-11-2004 / Медицинская библиотека сервера MedLinks_ru.mht
  2. Ювенильные артриты — опыт диагностики и лечения / Новик Г. А., Абакумова Л. Н., Летенкова Н. М. и соавт.// http://www.lvrach.ru/
  3. Ревматоїдний артрит: як скоро переходити до засобів “другого ряду “? / Виллкенс Р. // Медицина світу. – 1996. - № 2. – С. 68-76.
  4. Medical management of children with rheumatoid arthritis / Cassidy J.T. // Drugs. – 1999. – Vol. 58 (5). – P. 831-850.
  5. Drug treatment in children with juvenile rheumatoid arthritis / Giannini E.H., Cawkwell G.D. // Pediatric clinics of North America. – 1995. - Vol. 42. – No 5. – P. 1099-1022.
  6. Horizon scanning: CHMP recommends EU approval of golimumab (Simponi ®) for rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis and ankylosing spondylitis / D. Sennik // National electronic Library for Medicines Category: 10.1.3 Drugs which suppress the rheumatic disease process | Ankylosing spondylitis | European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA) 26/06/2009 .
  7.  An audit of local therapy service’s compliance with the arma standards of care for inflammatory arthritis / Sampson C. F., Frusher J., Dahiya S., Sheehan N. J. Devika Sennik National electronic Library for Medicines Category 26/06/2009.
  8. Longer-term safety data for adalimumab / J. Glare // Ann Rheum Dis. -  2009. - Vol. 68. - P. 1863-1869.
  9. Juvrnil idiopatisk artrit. Farmakologisk behandling. Utarbetat av Arbetsgruppen fцr barnreumatologi. Svenska Barnlдkarfцreningen / Berntson L., Fasth A., Hagelberg S. et al. // 2009-12-06. - www. sFarmBeh20091206.
  10.  Juvenile idiopathic arthritis / Borchers A.T., Selmmi C., Cheema G. et al. Authoimmun. rev. - 2006. - Vol. 5 (4). - P. 279-298.
  11.  Оценка контролирующего влияния метотрексата на течение ювенильного ревматоидного артрита / Алексеева Е.И., Шахбазян И.Е., Улыбина О.В. // Рос. педиатрический журнал. – 1999. - № 5. – С. 23-25.
  12.  Discontinuation of methotrexate treatment in juvenile rheumatoid arthritis / Gottlieb B.S., Keenan G.F., Lu T., Ilowite N.T. // Pediatrics. - 1997 – Vol. 100, №6. -  P. 994-997.
  13.  Treatment of poor-prognosis early rheumatoid arthritis. A randomized study of treatment with methotrexate, cyclosporin A, and intraarticular corticosteroids compared with sulfasalazine alone / Proudman S.M., Conaghan P.G., Richardson C. et al. // Arthritis and Rheumatism. – 2000. – Vol. 43 (8). – P. 1809-1819.
  14.  The national database of the German Collaborative Arthritis Centres: II. Treatment of patient with rheumatoid arthritis / Zink A., Listing J., Nieverth H. et al. // Ann. Rheum. Dis. – 2001. – Vol. 60. – P. 61-64.
  15.  Опыт применения метотрексата в ревматологии / Насонов Е.Л. // Клиническая медицина. – 1996. - № 5. – С. 10-15.
  16.  Methotrexate in juvenile idiopathic arthritis: answers and questions / Ravelli A., Martini A. // J. Rheumatol. - 2000. - Vol. 27 (8). - P. 1830-1833.
  17. Influence of methylenetetrahydrofolate reductase polimorphism on efficasy and toxicity of methotrexate in patient with juvenile idiopathic arthritis / Schmeling H., Biber D., Heins S., Horneff G. // J. Rheumatol. - 2005. - Vol. 32 (9). - P. 1832-1836.
  18.  Фктуальность метотрексата в базисной терапии ревматоидного артрита / Шуба Н.М., Дубкова А.Г., Воронова Т.Д. // Здоров’я України. - 2008. - № 17 (198).
  19.  Relapse of rheumatoid arthritis after substitution of oral for parenteral administration of methotrexate / Rosin A., Schapira D., Balbir-Gurman A. et al. // Ann.Rheum. Dis. - 2002. - Vol. 61 (8). - P. 756- 757.
  20.  Methotrexate therapy for rheumatoid arthritis: clinical practice guidelines based on published evidence end expert opinion / Pavi S., Constantin A., Pham T., Gossec L. et al. // Jont Bone Spine. - 2006. - Vol. 73 (4). - P. 388-395.
  21.  Pediatric Rheumatology international trials organization. A randomized trial of parenteral methotrexate comparing an intermadiate dose with a higer dose in children with juvenile idiopathic arthritis who failed to respond to standard doses of methotrexate / Ruperto N., Murray K.J., Gerloni V. et al. // Arthritis Rheum. - 2004. - Vol. 50 (7). - P. 2191-2201.
  22.  Use of methothrexate in juvenale rheumatoid arthritis / Ramanan A.V., Whitworth P., Baildam E.M. // Arch. Dis. Child. - 2003. - Vol 88 (3). - P. 197-200.
  23. Стан мікробіоценозу кишечника та його корекція у дітей хворих на ревматоїдний артрит Перинатология и педиатрия. - 2007. - № 2 (30). С. 88-92 Омельченко Л.І., Полук Т.А., Лисяна  Т.А., Мотяшова О.І.
  24. Metoject (methotrexate disodium) // http.  Metoject%2050%20mgml%20solution%20for%20inj,%20pre-filled%20syringe.
  25. Dose escalation of parenteral methotrexate in active rheumatoid arthritis that has been unresponsive to conventional doses of methotrexate: a randomized, controlled trial / Lambert C.M., Sandhu S., Lochhead A. et al. // Arthritis Rheum. - 2004. - Vol. 50 (2). - P. 364-371.
  26. The role of subcutaneous administration of methotrexate in children with juvenile idiopathic arthritis who have failed oral methotrexate // J. Rheumatol. - 2004. - Vol. 31 (1). - P. 179-182.
  27. Teaching home administration of sub-cutaneous methotrexate / Livermore P. // Paediatric Nursing. - 2003. - Vol. 15 (3). - P. 28-32.

 

 

Резюме

современные подходы к базисной терапии ювенильного ревматоидного артрита

Омельченко Л.И., Ошлянская Е.А.

 

         В статье приведен обзор литературы о механизмах действия и возможностях использования метотрексата при ювенильном ревматоидном артрите, представлены собственные данные анализа эффективности базисной терапии метотрексатом у детей с ревматоидным артритом на основании опыта работы отделения заболеваний соединительной ткани у детей и данные исследования оценки эффективности и переносимости  препарата метотрексата для парентерального введения "Методжект". Последние свидетельствовали о целесообразности назначения препарата "Методжект" в дебюте лечения ювенильного ревматоидного артрита для индуцирования ремиссии и при непереносимости оральных форм метотрексата в анамнезе.

Ключевые слова: дети, ювенильный ревматоидный артрит, базисная терапия, метотрексат.

 

 

Резюме

сучасні підходи до базисного лікування ювенільного ревматоїдного артриту

Омельченко Л.І., Ошлянська О.А.

 

В статті наведений огляд літератури про механізми дії та можливості використання метотрексату при ювенільному ревматоїдному артриті, представлені особисті дані анализу ефективності базисної терапії метотрексатом у дітей з ревматоїдним артритом на підставі досвіду роботи відділення захворювань сполучної тканини у дітей та дані дослідження оцінки ефективності й переносимості препарату метотрексату для парентерального введення "Методжект". Останні свідчили про доцільність призначення препарату "Методжект" в дебюті лікування ювенільного ревматоїдного артриту для індукування ремісії та при непереносимості оральних форм метотрексату в анамнезі.

Ключові слова: діти, ювенільний ревматоїдний артрит, базисна терапія, метотрексат.

 

 

The summary

PRESENT STSTUS OF BASIC THERAPY IN JUVENILE RHEUMATOID ARTHRITIS

Omelchenko L.I., Oshlyanska O.A.

 

          The literature data about mechanisms of action and opportunities of methotrexate use at juvenile rheumatoid arthritis are given at the article and the own data of the analysis of efficiency of basic methotrexate therapy in children with rheumatoid arthritis are submitted, which have basis of experience of work of department of connective tissue diseases at children and given researches of an estimation of efficiency and failing of a parentheral introduction methotrexate "Metoject". Last testified to expediency of assignment of a preparation "Metoject" in a debut of juvenile rheumatoid arthritis treatment for remission’s induction and when patients at anamnesis had failed of the oral methotrexate .

Key words: children, juvenile rheumatoid arthritis, basic therapy, methotrexate.